Ciprinol

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CIPRINOL, 250 mg, tabletki powlekane

CIPRINOL, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg cyprofloksacyny w postaci chlorowodorku cyprofloksacyny jednowodnego.

1 tabletka powlekana zawiera 500 mg cyprofloksacyny w postaci chlorowodorku cyprofloksacyny jednowodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Ciprinol, 250 mg, tabletki powlekane: białe, okrągłe, z rowkiem podziału z jednej strony. Ciprinol, 500 mg, tabletki powlekane: białe, owalne, z rowkiem podziału z jednej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Lek Ciprinol stosuje się w leczeniu u dorosłych następujących zakaŜeń wywołanych przez drobnoustroje wraŜliwe na cyprofloksacynę:

- ZakaŜenia układu moczowego

- ZakaŜenia dróg oddechowych

- ZakaŜenia ucha, nosa i gardła

- ZakaŜenia narządu rodnego i narządów płciowych (w tym rzeŜączka)

- ZakaŜenia w obrębie jamy brzusznej i dróg Ŝółciowych

- ZakaŜenia kości i stawów

- ZakaŜenia skóry

- Posocznica

- Profilaktyka lub zakaŜenia u pacjentów z obniŜoną odpornością

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Zaleca się następujące dawkowanie (doustne):

• zakaŜenie dróg oddechowych (zaleŜnie od cięŜkości przypadku i gatunku drobnoustroju): 250 mg do 500 mg 2 razy na dobę

• ostre, niepowikłane zakaŜenia układu moczowego: od 125 mg do 250 mg 2 razy na dobę • powikłane zakaŜenia układu moczowego: 250 mg do 500 mg 2 razy na dobę • rzeŜączka, ostra niepowikłana: 250 mg jednorazowo

• zakaŜenia przewodu pokarmowego: 500 mg 1 do 2 razy na dobę

• inne zakaŜenia (patrz punkt 4.1): 500 mg 2 razy na dobę

• cięŜkie zakaŜenia (zapalenie płuc, zapalenie kości i szpiku, posocznica): 750 mg 2 razy na dobę

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w podeszłym wieku naleŜy podawać najmniejszą moŜliwą dawkę, zaleŜnie od cięŜkości zakaŜenia i klirensu kreatyniny.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

Zaburzenie czynności nerek

a. Jeśli klirens kreatyniny wynosi od 31 do 60 ml/min/1,73 m2 lub gdy stęŜenie kreatyniny w surowicy wynosi od 1,4 do 1,9 mg/100 ml, maksymalna dawka dobowa podana doustnie wynosi 1000 mg.

b. Jeśli klirens kreatyniny jest równy lub mniejszy niŜ 30 ml/min/1,73 m2 lub gdy stęŜenie kreatyniny w surowicy jest równe lub wyŜsze niŜ 2,0 mg/100 ml, maksymalna dawka dobowa podana doustnie wynosi 500 mg.

Zaburzenie czynności nerek i hemodializa

Dawkowanie jak w punkcie b., w dniu dializy lek naleŜy podać po dializie.

Zaburzenia czynności nerek i CAPD

Podanie cyprofloksacyny w postaci tabletek w dawce: 500 mg raz na dobę (lub 250 mg 2 razy na dobę).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby.

Dawkowanie jak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Sposób podawania leku

Doustnie.

Tabletki naleŜy zaŜywać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Lek moŜna przyjmować niezaleŜnie od posiłków. Jeśli lek jest zaŜywany na czczo, substancja czynna wchłania się szybciej. W takiej sytuacji tabletek nie naleŜy przyjmować jednocześnie z produktami mlecznymi ani z napojami wzbogaconymi w minerały (np. mleko, jogurt, sok pomarańczowy wzbogacony wapniem). Wapń występujący w posiłkach nie wpływa znacząco na wchłanianie cyprofloksacyny.

Jeśli stan pacjenta lub inne przyczyny (np. pacjenci odŜywiani dojelitowo) uniemoŜliwiają zaŜywanie tabletek, zaleca się podawanie cyprofloksacyny doŜylnie. Po podaniu doŜylnym leczenie moŜe być kontynuowane doustnie.

Czas trwania leczenia zaleŜy od cięŜkości choroby, jej przebiegu klinicznego i wyników badań bakteriologicznych. Leczenie naleŜy kontynuować przynajmniej 3 dni po ustąpieniu gorączki lub objawów klinicznych choroby.

Średni czas leczenia powinien wynosić:

- ostra niepowikłana rzeŜączka oraz zapalenie pęcherza moczowego – 1 dzień - zakaŜenia dróg moczowych i jamy brzusznej – do 7 dni

- w przypadku pacjentów ze zmniejszoną odpornością – przez cały okres trwania neutropenii - zakaŜenia szpiku i kości – maksymalnie 2 miesiące

- pozostałe zakaŜenia – 7 do 14 dni

ZakaŜenia wywołane przez paciorkowce lub chlamydie naleŜy leczyć nie krócej niŜ 10 dni, ze względu na moŜliwość wystąpienia odległych powikłań.

4.3. Przeciwwskazania

Leku Ciprinol nie naleŜy stosować u pacjentów z nadwraŜliwością na cyprofloksacynę, inne leki z grupy chinolonów lub na którykolwiek składnik produktu leczniczego.

Nie naleŜy jednocześnie podawać cyprofloksacyny i tyzanidyny, gdyŜ moŜe dojść do zwiększenia stęŜenia tyzanidyny w surowicy, co z kolei moŜe wywołać klinicznie istotne działania niepoŜądane, tj. niedociśnienie, senność, ospałość.

Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąŜy i karmiących piersią.

4.4. Specjalne ostrzeŜenia i środki ostroŜności dotyczące stosowania

Cytochrom P 450

Cyprofloksacyna jest znanym inhibitorem cytochromu P 450 1A2. NaleŜy zachować ostroŜność podczas jednoczesnego stosowania cyprofloksacyny wraz z innymi substancjami, które

metabolizowane są na tej samej drodze enzymatycznej (teofilina, metyloksantyny, kofeina, duloksetyna i inne). Cyprofloksacyna poprzez hamowanie przemian metabolicznych tych substancji moŜe prowadzić do zwiększenia ich stęŜeń w osoczu, a w efekcie do wystąpienia swoistych dla tych substancji działań niepoŜądanych (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).

Układ pokarmowy

Wystąpienie cięŜkiej i utrzymującej się biegunki w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu moŜe być objawem zagraŜającego Ŝyciu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. W takim przypadku naleŜy przerwać podawanie preparatu i zastosować odpowiednie leczenie (np. doustnie wankomycyna w dawce 250 mg 4 razy na dobę). Leki hamujące perystaltykę jelit są przeciwwskazane.

U pacjentów z niewydolnością wątroby moŜe wystąpić tymczasowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej oraz Ŝółtaczka cholestatyczna.

Układ nerwowy

Ze względu na zwiększone zagroŜenie objawami niepoŜądanymi ze strony układu nerwowego u osób chorych na padaczkę i pacjentów z zaburzeniami czynności ośrodkowego układu nerwowego (np. obniŜony próg drgawkowy, napady drgawkowe w wywiadzie, zmniejszony przepływ mózgowy, udar mózgu, zmiany strukturalne w tkance mózgowej) cyprofloksacynę naleŜy stosować wyłącznie wtedy, kiedy korzyści płynące z terapii przewyŜszają ryzyko. Reakcje tego rodzaju mogą wystąpić nawet po jednorazowej dawce cyprofloksacyny.

W rzadkich przypadkach u pacjentów z depresją lub psychozą moŜe dojść do pogłębienia tych stanów i wystąpienia zachowań samobójczych. W takich sytuacjach naleŜy natychmiast przerwać leczenie cyprofloksacyną.

NadwraŜliwość

W niektórych przypadkach reakcje nadwraŜliwości mogą wystąpić juŜ po jednorazowej dawce leku. Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne w bardzo rzadkich przypadkach mogą rozwinąć się w zagraŜający Ŝyciu wstrząs, niekiedy juŜ po pierwszym podaniu leku. W takich przypadkach naleŜy przerwać leczenie cyprofloksacyną i zastosować odpowiednie leczenie.

Układ mięśniowo-szkieletowy

W razie jakichkolwiek objawów zapalenia ścięgien (np. bolesne obrzęki) naleŜy przerwać podawanie cyprofloksacyny i zalecić pacjentowi unikanie wysiłku. Podczas leczenia cyprofloksacyną opisano przypadki zerwania ścięgna (najczęściej ścięgna Achillesa). Dotyczy to zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku oraz leczonych wcześniej glikokortykosteroidami. Cyprofloksacyna moŜe spowodować nasilenie objawów miastenii (Myasthenia gravis). Dlatego w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na zaostrzenie miastenii pacjent powinien zasięgnąć porady lekarza.

Skóra i jej przydatki

Wykazano, Ŝe cyprofloksacyna wywołuje reakcje o typie fotowraŜliwości. Pacjenci przyjmujący cyprofloksacynę powinni unikać bezpośredniego naraŜenia na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UV. W przypadku wystąpienia uczulenia na światło (reakcje przypominające oparzenie słoneczne) leczenie naleŜy przerwać.

Krew i układ chłonny

Pacjenci, u których rozpoznano nieprawidłową aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej lub osoby z zaburzeniami funkcji tego enzymu w wywiadzie rodzinnym są predysponowani do wystąpienia reakcji hemolitycznej z chinolonami, dlatego cyprofloksacyna powinna być u nich stosowana z ostroŜnością.

Nerki i układ moczowy

Odnotowano przypadki krystalurii związanej ze stosowaniem cyprofloksacyny. Pacjenci leczeni

cyprofloksacyną powinni przyjmować duŜą ilość płynów i nie naleŜy u nich dopuszczać do nadmiernej alkalizacji moczu.

Pacjenci z rozpoznaną powaŜną chorobą nerek powinni być starannie obserwowani pod kątem ewentualnego pogorszenia czynności nerek. Przed rozpoczęciem leczenia cyprofloksacyną i w czasie jego trwania naleŜy dbać o prawidłowe nawodnienie pacjenta.

W czasie leczenia pacjenci nie powinni pić napojów alkoholowych.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie cyprofloksacyny doustnie oraz leków zawierających w składzie wielowartościowe kationy lub suplementów minerałów (np. wapnia, magnezu, glinu, Ŝelaza), polimerów wiąŜących fosforany (np. sewelamer), sukralfatu, środków zobojętniających sok Ŝołądkowy oraz leków o duŜej pojemności buforowej (np. tabletki didanozyny), które zawierają w swoim składzie jony magnezu, glinu lub wapnia, zmniejsza wchłanianie cyprofloksacyny. Dlatego teŜ cyprofloksacynę naleŜy stosować 1-2 godziny przed podaniem lub 4 godziny po podaniu tych preparatów. Nie dotyczy to leków wpływających na wydzielanie soku Ŝołądkowego, naleŜących do grupy inhibitorów receptorów H2.

NaleŜy unikać jednoczesnego przyjmowania cyprofloksacyny z produktami mlecznymi lub popijać jej samymi napojami wzbogaconymi w minerały (np. mleko, jogurt, sok pomarańczowy wzbogacony wapniem), gdyŜ produkty te mogą zmniejszać wchłanianie cyprofloksacyny. Jednak wapń występujący w posiłkach nie wpływa znacząco na wchłanianie leku.

Probenecyd wpływa na wydalanie cyprofloksacyny przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i cyprofloksacyny powoduje zwiększenie stęŜenia cyprofloksacyny w surowicy.

Metoklopramid przyspiesza wchłanianie podanej doustnie cyprofloksacyny, w wyniku czego skraca się czas wystąpienia maksymalnego stęŜenia leku w surowicy bez wpływu na biodostępność cyprofloksacyny.

Jednoczesne przyjmowanie cyprofloksacyny i omeprazolu powoduje nieznaczne zmniejszenie wartości Cmax i AUC cyprofloksacyny.

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób, podczas jednoczesnego stosowania cyprofloksacyny i tyzanidyny zaobserwowano zwiększenie stęŜenia tyzanidyny w surowicy (średnio 7-krotne zwiększenie Cmax, zakres: od 4- do 21-krotnego, średnio 10-krotne zwiększenie AUC, zakres: od 6- do 24-krotnego), które mogło być przyczyną wystąpienia działań niepoŜądanych tj. niedociśnienie, senność. Tyzanidyny nie naleŜy stosować jednocześnie z cyprofloksacyną (patrz punkt 4.3. Przeciwwskazania).

Jednoczesne podawanie cyprofloksacyny i teofiliny moŜe prowadzić do nadmiernego zwiększenia stęŜenia teofiliny w surowicy krwi i wystąpienia jej działań niepoŜądanych, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą zagraŜać Ŝyciu lub doprowadzić do zgonu. Jeśli równoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, naleŜy oznaczyć stęŜenie teofiliny w surowicy i odpowiednio zmniejszyć podawaną dawkę.

Jednoczesne podawanie cyprofloksacyny i metotreksatu moŜe hamować kanalikowy transport metotreksatu w nerkach, a w efekcie prowadzić do zwiększenia stęŜenia metotreksatu w surowicy krwi oraz ryzyka wystąpienia jego toksyczności. Dlatego naleŜy dokładnie obserwować pacjentów leczonych metotreksatem, którym jednocześnie zalecono przyjmowanie cyprofloksacyny.

Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, Ŝe jednoczesne stosowanie chinolonów w duŜych dawkach i niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego) moŜe wywoływać drgawki.

Podczas równoczesnego podawania cyprofloksacyny i cyklosporyny obserwowano przemijające zwiększenie stęŜenia kreatyniny w surowicy krwi. Z tego powodu w tej grupie pacjentów zalecana jest częsta kontrola tego parametru (2 razy w tygodniu).

Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny i warfaryny moŜe wzmagać działanie warfaryny.

W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie cyprofloksacyny i glibenklamidu nasila działanie hipoglikemizujące glibenklamidu.

Badania kliniczne wykazały, Ŝe jednoczesne przyjmowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami cytochromu CYP450 1A2 takimi jak fluwoksamina powoduje zwiększenie wartości Cmax i AUC duloksetyny. Pomimo, iŜ nie przeprowadzono podobnych badań dla cyprofloksacyny, moŜna spodziewać się podobnego efektu, gdy cyprofloksacyna i duloksetyna podawane są jednocześnie.

Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny i meksyletyny moŜe prowadzić do zwiększenia stęŜenia meksyletyny w organizmie.

Po jednoczesnym podaniu cyprofloksacyny i fenytoiny moŜe dojść do zwiększenia lub zmniejszenia stęŜenia fenytoiny we krwi.

Zaobserwowano, Ŝe jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny i diazepamu opóźnia przemiany diazepamu w organizmie (zmniejszony klirens, wydłuŜony okres półtrwania). Z tego powodu zaleca się, aby dokładne obserwować przebieg leczenia prowadzonego diazepamem.

4.6. CiąŜa i laktacja

Cyprofloksacyny nie naleŜy stosować u kobiet w ciąŜy ani u karmiących piersią. Nie ma badań, dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania w tych grupach pacjentek, a badania na zwierzętach nie wykluczyły negatywnego działania leku na chrząstki stawowe u niedojrzałych osobników. Badania na zwierzętach nie wykazały Ŝadnych działań teratogennych (wady rozwojowe).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nawet jeśli lek jest przyjmowany ściśle według zaleceń, moŜe on zaburzać szybkość reakcji w stopniu uniemoŜliwiającym prowadzenie samochodu lub obsługę maszyn. Wpływ ten nasila się podczas jednoczesnego spoŜywaniu alkoholu.

4.8. Działania niepoŜądane

Częstość występowania działań niepoŜądanych wymienionych poniŜej określono następująco: − często (≥1% do <10%),

− niezbyt często (≥0,1% do < 1%),

− rzadko (≥0,01% do <0,1%),

− bardzo rzadko (<0,01).

ZakaŜenia i zaraŜenia pasoŜytnicze

- niezbyt często: zakaŜenia droŜdŜakowe

- rzadko: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (bardzo rzadko mogące zagraŜać Ŝyciu)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

- niezbyt często: eozynofilia

- rzadko: leukopenia, niedokrwistość, neutropenia, leukocytoza, trombocytopenia, trombocytoza - bardzo rzadko: niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza, pancytopenia (zagraŜająca Ŝyciu), supresja szpiku (zagraŜająca Ŝyciu)

Zaburzenia układu immunologicznego

- rzadko: reakcja alergiczna, obrzęk alergiczny, obrzęk naczynioruchowy

- bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, (zagraŜający Ŝyciu), reakcja typu choroby posurowiczej

Zaburzenia metabolizmu i odŜywiania

- niezbyt często: jadłowstręt

- rzadko: hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

- niezbyt często: pobudzenie psychomotoryczne, pobudzenie

- rzadko: splątanie i dezorientacja, niepokój, koszmary nocne, depresja, omamy - bardzo rzadko: reakcje psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego

- niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia snu, zaburzenia smaku - rzadko: parestezje i inne zaburzenia czucia, niedoczulica, drŜenie, drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

- bardzo rzadko: migrena, zaburzenia koordynacji, zaburzenia węchu, przeczulica, zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego

Zaburzenia oka

- rzadko: zaburzenia widzenia

- bardzo rzadko: nieprawidłowe widzenie barw

Zaburzenia ucha i błędnika

- rzadko: szumy w uszach, utrata słuchu

- bardzo rzadko: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

- rzadko: tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

- rzadko: rozszerzenie naczyń krwionośnych, niedociśnienie, omdlenie

- bardzo rzadko: zapalenie naczyń krwionośnych

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

- rzadko: duszność (w tym stan astmatyczny)

Zaburzenia Ŝołądka i jelit

- często: nudności, biegunka

- niezbyt często: wymioty, bóle Ŝołądka i jelit, bóle brzucha, niestrawność, wzdęcia - bardzo rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg Ŝółciowych

- niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz, bilirubinemia - rzadko: przemijająca niewydolność wątroby, Ŝółtaczka, zapalenie wątroby (nieinfekcyjne) - bardzo rzadko: martwica wątroby (bardzo rzadko rozwijająca się w zagraŜającą Ŝyciu niewydolność wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

- niezbyt często: wysypka grudkowo-plamkowa, świąd, pokrzywka

- rzadko: reakcje nadwraŜliwości na światło, niespecyficzne pęcherze

- bardzo rzadko: wybroczyny, rumień wielopostaciowy mniejszy, rumień guzowaty, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe, tkanki łącznej i kości

- niezbyt często: bóle stawów

- rzadko: bóle mięśni, zapalenie stawów, zwiększone napięcie mięśniowe i skurcze

- bardzo rzadko: osłabienie mięśni, zapalenie ścięgien, częściowe lub całkowite zerwanie ścięgien (przewaŜnie ścięgna Achillesa), zaostrzenie objawów myasthenia gravis

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

- niezbyt często: zaburzenia czynności nerek

- rzadko: schyłkowa niewydolność nerek, krwiomocz, krystaluria, śródmiąŜszowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

- niezbyt często: niespecyficzny ból, złe samopoczucie, gorączka

- rzadko: obrzęki, nadmierne pocenie się

- bardzo rzadko: zaburzenia chodu

Badania diagnostyczne

- niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi - rzadko: zaburzenie czasu protrombinowego, zwiększenie aktywności amylazy

Następujące działania niepoŜądane występują częściej w podgrupie pacjentów przyjmujących cyprofloksacynę doŜylnie lub w terapii sekwencyjnej (doŜylnie, a następnie doustnie):

Często wymioty, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka Niezbyt często trombocytopenia, trombocytoza, splątanie i dezorientacja, omamy, parestezje i inne zaburzenia czucia, drgawki, zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego, zaburzenia widzenia, utrata słuchu, tachykardia,

rozszerzenie naczyń, niedociśnienie, przemijające zaburzenia czynności

wątroby, Ŝółtaczka, niewydolność nerek, obrzęk

Rzadko niedokrwistość aplastyczna, zahamowanie czynności szpiku, wstrząs anafilaktyczny, reakcje psychotyczne, migrena, zaburzenia węchu,

zaburzenia słuchu, zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, martwica

wątroby, wybroczyny, zerwanie ścięgna.

4.9. Przedawkowanie

W wypadku ostrego przedawkowania po podaniu doustnym w niektórych przypadkach obserwowano przemijającą niewydolność nerek. Dlatego poza typowym postępowaniem zaleca się monitorowanie czynności nerek oraz podawanie leków zobojętniających sok Ŝołądkowy, zawierających magnez (Mg) lub wapń (Ca), które zmniejszają wchłanianie cyprofloksacyny. Tylko niewielka część cyprofloksacyny (<10%) jest usuwana z organizmu w czasie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego, fluorochinolony, ATC: J01M A02

Mechanizm działania

Jako syntetyczny chemioterapeutyk z grupy fluorochinolonów, cyprofloksacyna działa na enzymy bakteryjne: gyrazę DNA i topoizomerazę IV, które są niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA.

Mechanizm powstawania oporności

Badania in vitro wykazały, Ŝe oporność na cyprofloksacynę często jest skutkiem mutacji genów kodujących bakteryjne topoizomerazy i zwykle rozwija się powoli i stopniowo (rodzaj lekooporności rozwijającej się wielostopniowo). Do oporności krzyŜowej z fluorochinolonami moŜe

dojść, kiedy mechanizm oporności opiera się na mutacjach w obrębie genów kodujących gyrazy bakteryjne. Podczas gdy pojedyncze mutacje mogą nie prowadzić do wytworzenia się oporności klinicznej, wielokrotne mutacje zwykle prowadzą do oporności klinicznej na wszystkie substancje czynne z danej grupy. Mechanizmy lekooporności polegające na zaburzeniu barier przepuszczalności lub czynnym usuwaniu substancji czynnej z wnętrza komórki bakteryjnej, mogą mieć zmienny wpływ na wraŜliwość na fluorochinolony, co zaleŜy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji czynnych z danej grupy oraz powinowactwa układów transportujących do kaŜdej z czynnych substancji. Zaobserwowano zjawisko oporności plazmidowej, szkodowanej przez geny qnr. Bakteryjne mechanizmy oporności na penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny nie wpływają na działanie przeciwbakteryjne cyprofloksacyny.

Dane dotyczące wraŜliwości w warunkach in vitro

Zgodnie z wytycznymi CPMP/EWP/558/95 rev 1, ustalone przez EUCAST kliniczne wartości graniczne MIC cyprofloksacyny podano wraz z opracowanymi przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute, poprzednio NCCLS) kryteriami interpretacyjnymi dla badań wraŜliwości na cyprofloksacynę w przypadku róŜnic w zakresie wartości granicznych. Podano teŜ ustalone przez CLSI wartości graniczne dla metody krąŜkowej, gdyŜ większość badań wraŜliwości w Europie wykonuje się tą właśnie metodą.

Tabela 1: Określone przez EUCAST kliniczne wartości graniczne MIC dla cyprofloksacyny.

Drobnoustrój
WraŜliwy

(mg/l)
Oporny

(mg/l)
Enterobacteriaceae
<0,5
>1
Pseudomonas
<0,5
>1
Staphylococcus1
<1
>1
Streptococcus pneumoniae2
<0,125
>2
Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis3
<0,5
>0,5
Neisseria gonorrhoeae
<0,03
>0,06
StęŜenia graniczne niezwiązane z gatunkiem 4
<0,5
>1

1. Staphylococcus spp. – wartości graniczne dla cyprofloksacyny i ofloksacyny odnoszą się do leczenia duŜymi dawkami.

2. Streptococcus pneumoniae – poniewaŜ typ dziki S. pneumoniae nie jest uwaŜany za wraŜliwy na cyprofloksacynę ani ofloksacynę, został sklasyfikowany jako szczep o pośredniej wraŜliwości. 3. Szczepy, dla których wartości MIC są większe od wartości granicznej oddzielającej szczepy wraŜliwe od szczepów o pośredniej wraŜliwości, występują bardzo rzadko lub nie zostały dotychczas udokumentowane. Identyfikację wyizolowanych szczepów oraz oznaczenie ich wraŜliwości na leki przeciwbakteryjne naleŜy powtórzyć, a jeśli wyniki się potwierdzą, szczep przesłać do laboratorium referencyjnego. Do chwili pojawienia się dowodów dotyczących reakcji klinicznej dla potwierdzonych wyizolowanych szczepów z wartościami MIC, przekraczającymi aktualną wartość graniczną dla szczepów opornych (czcionką kursywą), powinny być raportowane jako szczepy oporne. Haemophilus, Moraxella – w przypadku H. influenzae moŜe pojawić się niskiego stopnia oporności na fluorochinolony (MIC dla cyprofloksacyny rzędu 0,125 – 0,5 mg/l). Nie ma dowodów na to, aby owa oporność niskiego stopnia miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne w przypadku zakaŜeń dróg oddechowych wywołanych przez H. influenzae.

4. StęŜenia graniczne niezwiązane z gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są one niezaleŜne od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Wartości te moŜna

zastosować tylko do gatunków, dla których nie ustalono swoistych wartości stęŜeń granicznych. Nie naleŜy ich odnosić do gatunków, dla których zaleca się przeprowadzenie oceny wraŜliwości (w tabeli oznaczone znakiem „–„ lub „IE”).

PoniŜsza tabela pokazuje wartości graniczne oznaczenia MIC (mg/l) lub badania metodą dyfuzyjno - krąŜkową (średnica strefy w mm) z zastosowaniem krąŜka nasyconego 5 µg cyprofloksacyny, wg standardów CLSI.

Tabela 2: Wartości graniczne MIC (mg/l) i dyfuzji z krąŜka (mm) wg CLSI (M100-S16, 2006):

Drobnoustrój
WraŜliwy
Średnio

wraŜliwy
Oporny
Enterobacteriaceae
<1a

>21b
2a

16-20b
>4a

<15b
Pseudomonas aeruginosa i inne nie Enterobacteriaceae
<1a

>21b
2a

16-20b
>4a

<15b
Staphylococcus spp.
<1a

>21b
2a

16-20b
>4a

<15b
Enterococcus spp.
<1a

>21b
2a

16-20b
>4a

<15b
Haemophilus spp.
<1c

>21d
-

-
-

-
Neisseria gonorrhoeae
<0,06e

>41e
0,12-0,5e

28-40e
>1e

<27e
a. Ten standard interpretacji stosuje się tylko do testów wraŜliwości metodą rozcieńczeń w bulionie CAMHB, inkubowanym w powietrzu atmosferycznym w temperaturze 33°C – 35°C (nie przekraczać temperatury 35°C) przez 16 – 20 godzin.

b. Ten standard interpretacji stosuje się tylko do testów wraŜliwości metodą dyfuzyjno-krąŜkową w agarze Müllera-Hintona inkubowanym w powietrzu atmosferycznym w temperaturze 33°C – 35°C (nie wolno przekraczać temperatury 35°C) przez 16 – 18 godzin.

c. Ten standard interpretacji stosuje się tylko do testów wraŜliwości metodą rozcieńczeń w bulionie w stosunku do Haemophilus influenzae i Haemophilus parainfluenzae, z wykorzystaniem podłoŜa HTM (Haemophilus test medium) inkubowanego w powietrzu atmosferycznym w temperaturze 35°C ± 2°C przez 20 – 24 godziny.

d. Ten standard interpretacji stosuje się tylko do testów wraŜliwości metodą dyfuzyjno-krąŜkową w stosunku do Haemophilus influenzae i Haemophilus parainfluenzae, z wykorzystaniem podłoŜa HTM inkubowanego w atmosferze 5% CO2 w temperaturze 35°C ± 2°C przez 16 – 18 godzin.

e. Ten standard interpretacji stosuje się tylko do testów wraŜliwości metodami wykorzystującymi agar GC i 1% zdefiniowany suplement wzrostowy w temperaturze 36°C ± 1°C (nie przekraczać temperatury 37°C) w atmosferze 5% CO2 przez 20 – 24 godziny.

Nabyta oporność niektórych gatunków drobnoustrojów moŜe być róŜna w zaleŜności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Dlatego teŜ, zwłaszcza w przypadku leczenia cięŜkich zakaŜeń, naleŜy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące występowania oporności. W razie potrzeby naleŜy zwrócić się do lokalnego eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lekooporność występującą na danym obszarze geograficznym przydatność tego leku w pewnych zakaŜeniach moŜe budzić wątpliwość.

Tabela 3: Gatunki bakterii pogrupowane według ich wraŜliwości:

Gatunki zwykle wraŜliwe
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Bacillus anthracis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Citrobacter freundii *

Haemophilius influenzae *

Moraxella catarrhalis *

Shigella spp.
Gatunki, u których nabyta oporność moŜe być problemem
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (metycylino-wraŜliwy) *

Streptococcus pneumoniae *

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Burkholderia cepacia +

Campylobacter spp.+*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae *

Morganella morganii +*

Neisseria gonorrhoeae *

Proteus mirabilis +*

Proteus vulgaris *

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa +*

Pseudomonas fluorescens +

Salmonella spp. *

Serratia marcescens +*
Gatunki oporne
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (metycylino-oporny)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Stenotrophomonas maltophilia
*Skuteczność kliniczna została dowiedziona dla wyizolowanych, wraŜliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania

+Współczynnik oporności > 10% w większości krajów UE

W badaniach in vitro, przeprowadzonych na drobnoustrojach wraŜliwych, obserwowano addycyjne lub obojętne działanie cyprofloksacyny w skojarzeniu z antybiotykami β-laktamowymi oraz aminoglikozydami; działanie synergiczne obserwowano relatywnie rzadko, a działanie antagonistyczne bardzo rzadko.

Cyprofloksacynę moŜna zatem stosować w terapii skojarzonej z większością innych leków przeciwbakteryjnych.

W przypadku zakaŜenia wywołanego przez:

Pseudomonas: z azlocyliną, ceftazydymem

Streptococcus: z mezlocyliną, azlocyliną, innymi skutecznymi antybiotykami β-laktamowymi Staphylococcus: z antybiotykami β-laktamowymi, szczególnie penicylinami izoksazolowymi, wankomycyną

bakterie beztlenowe: z metronidazolem, klindamycyną

5.2. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

Wchłanianie

Kolejne dawki cyprofloksacyny podawane doustnie: tabletki 250 mg, 500 mg są dobrze i szybko wchłaniane głównie w jelicie cienkim; maksymalne stęŜenie leku w surowicy występuje po 1 - 2 godz.

Całkowita biodostępność wynosi około 70 - 80%. Maksymalne stęŜenie w surowicy (Cmax) oraz całkowite pole powierzchni pod krzywą stęŜenia w surowicy w zaleŜności od czasu (AUC) wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki.

Dystrybucja

Cyprofloksacyna łączy się z białkami osocza w 20 - 30% i występuje w osoczu głównie w postaci niezjonizowanej. Cyprofloksacyna łatwo przenika do przestrzeni pozanaczyniowej. DuŜa objętość dystrybucji wynosząca w stanie stacjonarnym nasycenia 2-3 l/kg mc. wskazuje, Ŝe cyprofloksacyna przenika do tkanek, uzyskując tam stęŜenia znacznie przewyŜszające odpowiadające im stęŜenia w surowicy.

Metabolizm

Stwierdzono takŜe niskie stęŜenia czterech metabolitów cyprofloksacyny. Ustalono, Ŝe są to deetylenocyprofloksacyna (M1), sulfocyprofloksacyna (M2), oksocyprofloksacyna (M3) i formylocyprofloksacyna (M4). Metabolity M1, M2 i M3 wykazują działanie przeciwbakteryjne podobne jak kwas nalidyksowy lub mniejsze. Metabolit M4, którego jest najmniej, wykazuje skuteczność działania przeciwbakteryjnego porównywalną do norfloksacyny.

Wydalanie

Cyprofloksacyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki oraz w mniejszym stopniu drogą pozanerkową.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Toksyczność ostrą po podaniu doustnym uznaje się za małą.

W zaleŜności od gatunku, dawka LD50 po podaniu doŜylnym wynosi 125-290 mg/kg mc.

Toksyczność przewlekła

- Badania tolerancji przewlekłej – ponad 6 miesięcy

Podanie doustne: Dawki do 500 mg/kg mc. u szczurów i do 30 mg/kg mc. u małp nie powodowały uszkodzeń. Zmiany w dystalnych kanalikach nerkowych obserwowano w grupie małp otrzymujących najwyŜsze dawki (90 mg/kg mc.).

Podanie parenteralne: U małp obserwowano nieznaczne podwyŜszenie stęŜenia mocznika i kreatyniny w surowicy oraz zmiany w dystalnych częściach kanalików nerkowych w grupie, której podawano największą dawkę leku (20 mg/kg mc.).

Karcinogenność

W badaniach nad działaniem karcinogennym u myszy (21 miesięcy) i szczurów (24 miesiące), podczas zastosowania dawek do ok. 1000 mg/kg mc./dobę u myszy i 125 mg/kg mc./dobę u szczurów (zwiększanej do 250 mg/kg mc./dobę po 22 tygodniach), przy Ŝadnym z poziomów dawek nie uzyskano dowodów karcinogennego wpływu leku.

Wpływ na reprodukcję

- Badanie płodności u szczurów

Cyprofloksacyna nie miała wpływu na płodność szczurów, rozwój wewnątrzmaciczny i poporodowy młodych oraz płodność pokolenia F1.

- Embriotoksyczność

Nie ma dowodów na działanie embriotoksyczne czy teratogenne cyprofloksacyny.

- Rozwój okołoporodowy i poporodowy szczurów

Nie stwierdzono Ŝadnego wpływu na rozwój okołoporodowy i poporodowy u zwierząt. Badania histopatologiczne przeprowadzone pod koniec okresu wzrostu nie ujawniły Ŝadnych uszkodzeń w obrębie stawów u potomstwa.

Właściwości mutagenne

Przeprowadzono osiem testów in vitro na działanie mutagenne cyprofloksacyny.

ChociaŜ dwa spośród ośmiu testów in vitro (tj. oznaczanie postępujących mutacji na komórkach białaczkowych u myszy (ang. Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay) oraz oznaczanie reperacji DNA w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura (UDS) (ang. Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay - UDS) miały dodatni wynik, wszystkie przeprowadzone in vivo testy dały negatywne rezultaty.

Badania tolerancji dotyczące wpływu na stawy

Tak jak inne inhibitory gyrazy, cyprofloksacyna powoduje uszkodzenie duŜych, obciąŜonych stawów u zwierząt w okresie wzrostu.

Rozmiar uszkodzeń chrząstki stawowej zaleŜy od wieku, gatunku zwierzęcia i dawki leku; Uszkodzenie moŜna zmniejszyć poprzez odciąŜenie stawów. Badania na dorosłych osobnikach (szczury, psy) nie wykazały Ŝadnych zmian chorobowych w obrębie chrząstki stawowej. W badaniach na młodych psach rasy beagle cyprofloksacyna podawana w dawkach leczniczych powodowała powaŜne zmiany stawowe po 2 tygodniach leczenia; zmiany te były nadal obserwowane po upływie 5 miesięcy.

6. DANE FARMACETYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna, glikolan sodowy skrobi, poliwinylopyrolidon, karboksymetylocelulozy sól sodowa, krzemu dwutlenek koloidalny, magnezu stearynian, hydroksypropylometyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nieznane.

6.3. Okres waŜności

5 lat

6.4. Specjalne środki ostroŜności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostroŜności dotyczących przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii (Al/PCV/PVDC): 10 tabletek powlekanych po 250 mg w tekturowym pudełku. Blistry z folii (Al/PCV/PVDC): 10 tabletek powlekanych po 500 mg w tekturowym pudełku.

6.6. Szczególne środki ostroŜności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ciprinol, 250 mg: Pozwolenie nr R/0664

Ciprinol, 500 mg: Pozwolenie nr R/0662

9. DATA PIERWSZEGO DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUśENIA POZWOLENIA Ciprinol, 250 mg: 17.05.1991 r. / 29.03.1999 r.

Ciprinol, 500 mg: 15.02.1993 r. / 29.03.1999 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Zamów konsultację

Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Ciprinol