Zamów on-line!

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Szukaj leku
FAQ

Trulicity

Trulicity

1
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
*produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego
(ang. Chinese Hamster Ovary, CHO).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań.
Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Cukrzyca typu 2
Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu osób dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną
cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń
• w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji
lub przeciwwskazań,
• w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy.
Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych
związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4,
4.5 i 5.1.
2
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
W monoterapii
Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu.
W leczeniu uzupełniającym
Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu.
U osób szczególnie wrażliwych można rozważyć dawkę początkową wynoszącą 0,75 mg raz
w tygodniu.
W celu dodatkowej kontroli glikemii:
• dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;
• dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu.
Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu.
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia
metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej
dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu
leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę
i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu
leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną,
można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia
ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas
stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest
konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy
rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe
zmniejszanie dawki insuliny.
Pominięte dawki
W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do
wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin
następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić,
a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do
zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR
<90 do ≥15 ml/min/1,73 m2
) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek
(<15 ml/min/1,73m2
) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu
leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne.
3
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku
poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną
część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo.
Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami.
W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią
dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie
zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa
Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy
ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny.
U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po
gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2).
Ciężkie choroby układu pokarmowego
Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego,
w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
Odwodnienie
U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie,
czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z
działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności,
wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o
ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu
pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów.
Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze
stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8).
Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie
potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych
4
przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności
enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki
(patrz punkt 4.8).
Hipoglikemia
U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną
możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć
zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych
jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych
dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie
badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania
farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPKmodelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o
znaczeniu klinicznym.
W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami
leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu
istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia
dulaglutydem.
Sitagliptyna
Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem
w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu,
wartości AUC(0-τ) oraz Cmax sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość
tmax sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w
porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny.
Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie
24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu
ekspozycji na dulaglutyd i wartości Cmax odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany
tmax o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz
punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu
na stężenie glukozy we krwi.
Paracetamol
Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu
zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości tmax została zarejestrowana później
(odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg
w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC(0-12), Cmax ani tmax
paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku
jednocześnie z dulaglutydem.
5
Atorwastatyna
Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości Cmax
i AUC(0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o-hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do
maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t1/2 atorwastatyny
i o-hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają
znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania
leku jednocześnie z dulaglutydem.
Digoksyna
Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym,
całkowity poziom ekspozycji (AUCτ) ani wartość tmax digoksyny nie zmieniły się; a wartość Cmax
zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa
kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku
jednocześnie z dulaglutydem.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie
stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani Cmax lizynoprylu. W 3. i
24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie tmax lizynoprylu o około 1 godzinę. W
przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach,
wartości AUC i Cmax metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło
wydłużenie tmax metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane
zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani
metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem.
Warfaryna
Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość
Cmax R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość Cmax S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość
AUCINR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również
żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INRmax).
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości
międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINRmax), co odpowiada wydłużeniu wartości tmax
o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są
znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku
razem z dulaglutydem.
Doustne środki antykoncepcyjne
Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg
norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na
norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości Cmax
norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie tmax odpowiednio
o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie
dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
Metformina
Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie
stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUCτ metforminy zwiększyła się
maksymalnie o 15%, a wartość Cmax zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano
żadnych zmian wartości tmax. Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po
podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy,
6
zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o
natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie
zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla
noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
Płodność
Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego
wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz
punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania
hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji
dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w
skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań
niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu
pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub
umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego
wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy
otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były
zgodne z powyższymi obserwacjami.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych
zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania
oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu
produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń
preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą
się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często:
od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość
nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy
o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze
zmniejszającą się częstością. Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości
występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III.
7
Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
* Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l
† Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to
działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania.
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu
z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych
przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania
Klasyfikacja
układów i
narządów
Bardzo często Często Niezbyt
często
Rzadko Częstość
nieznana
Zaburzenia
układu
immunologicznego
nadwrażliwość reakcja
anafilaktyczna#
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
hipoglikemia*
(w przypadku
stosowania
w skojarzeniu
z insuliną,
glimepirydem,
metforminą†
lub metforminą
i glimepirydem)
hipoglikemia*
(w przypadku
stosowania
w monoterapii
lub w
skojarzeniu
z metforminą
i pioglitazonem)
odwodnienie
Zaburzenie
żołądka i jelit
nudności,
biegunka,
wymioty†, bóle
brzucha†
osłabienie
apetytu,
niestrawność,
zaparcia,
wzdęcia,
rozdęcie jamy
brzusznej,
refluks
żołądkowoprzełykowy,
odbijanie się
ostre zapalenie
trzustki,
opóźnione
opróżnianie
żołądka
niemechaniczna
niedrożność
jelit
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
kamica
żółciowa,
zapalenie
pęcherzyka
żółciowego
Zaburzenia skóry
i tkanki
podskórnej
obrzęk
naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
zmęczenie odczyny w
miejscu
wstrzyknięcia
Badania
diagnostyczne
tachykardia
zatokowa, blok
przedsionkowokomorowy
pierwszego
stopnia
8
hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie
zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania
dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą
wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły
odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i
0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość
występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania
dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90
zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania
dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38
zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej
hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia
przypadającego na pacjenta na rok.
W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową,
częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki
występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na
rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania
ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w
skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i
3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia
przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów
stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg.
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania
dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2%),
biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub
umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych
4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań
niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie.
Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do
52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg
należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%,
9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem
pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu
pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba
zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku.
Ostre zapalenie trzustki
Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III
wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i
0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym
podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano
również po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Enzymy trzustkowe
Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy
trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak
9
jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie
aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia
trzustki.
Wzrost częstości akcji serca
Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano
niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania
tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń
na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia
zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do
częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni
wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm).
Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR
Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano
nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz
wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%.
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok
przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów.
Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
Immunogenność
W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko
dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1
i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem
podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do
zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi.
Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie
wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego
wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego
pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał
skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
Nadwrażliwość
W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości
(np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji
anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu.
Odczyny w miejscu wstrzyknięcia
Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących
dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów
w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to
objawy łagodne.
Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych
W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania
leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób
przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. Przez cały czas trwania badania
(do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu
wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej
dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji
z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności
(1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano
w ciągu pierwszych 4-6 tygodni.
10
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0%
pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z
przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do
najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce
1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i
wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg
Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu
jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:
+ 48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
4.9. Przedawkowanie
Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały
zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy
zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych
i przedmiotowych występujących u pacjenta.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z
wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05
Mechanizm działania
Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1).
Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy
z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu
typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego
łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu
będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego
ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres
półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1,
dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek
jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano
preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we
wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak,
by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny
potencjał produktu.
Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia
glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego
adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny.
11
Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów
z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy
w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
Działanie farmakodynamiczne
Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo,
przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki
przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami.
W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie
pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych
osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi
na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce
wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β
trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo.
Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu
umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kontrola glikemii
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych,
randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2.
1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W
tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało
produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w
dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg
tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We
wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli
glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
Monoterapia
Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z
grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w
dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i
u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w
porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz
≤ 6,5% po upływie 26 tygodni.
12
Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego
stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z
metforminą
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=269)
7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mg
raz w tygodniu
(n=270)
7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina
1500-2000 mg na
dobę (n=268)
7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=269)
7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg
raz w tygodniu
(n=270)
7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina
1500-2000 mg na
dobę (n=268)
7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi;
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi
dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą
Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania
dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i
0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
Terapia skojarzona z metforminą
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z
grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce
100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie
52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna
obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano
docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania
(przez 104 tygodnie).
13
Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą
kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy we
krwi na
czczo
Zmiany
masy ciała
(%) (%) <7,0%(%) ≤6,5%(%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=304)
8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=302)
8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna
100 mg raz na dobę
(n=315)
8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=304)
8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=302)
8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna
100 mg raz na dobę
(n=315)
8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=304)
8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=302)
8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna
100 mg raz na dobę
(n=315)
8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu
w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach
‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu
w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c
** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo
## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18
i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii
podczas stosowania dulaglutydu.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również
w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg
na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem
14
Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również
odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %.
Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym
dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy ciała
(%) (%) <7,0 %(%) ≤6,5 %(%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=299)
8,06 -1,42‡
68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mg
na dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem,
oceniana tylko dla HbA1c.
# p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła
0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim
tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę.
Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących
dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych
liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej
hipoglikemii.
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie
dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie
podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą
skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z
insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi
produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania
stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce
1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano
docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%.
15
Tabela 5. Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym
dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=273)
8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=272)
8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=262)
8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=273)
8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=272)
8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=262)
8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi;
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi
dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną
glargine
+ dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie
glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67,
1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w
grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii.
Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika
sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku
leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne
zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U
istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z
pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą
< 7,0% i ≤ 6,5%.
16
Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu
prowadzonego pod kontrolą placebo
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=239)
8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I
** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na
pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych
przypadków ciężkiej hipoglikemii.
Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem
kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy)
sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. W
wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem
SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z
inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i
1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w
porównaniu do placebo
Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii
skojarzonej z inhibitorem SGLT2
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiana
masy
ciała
(%) (%) <7.0%^ (%) ≤6.5% (%) (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=141)
8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=142)
8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I
** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo
^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni,
nie osiągajągneli wartości docelowej
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły
odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka
17
hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i
u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem
W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie
eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą
i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg
w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie
w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość
HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy.
Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym
dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy we
krwi na
czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=279)
8,10 -1,51‡‡,
†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=280)
8,05 -1,30‡‡/
†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+
10 mikrogramów d
wa razy na dobę
(n=276)
8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=279)
8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=280)
8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+
10 mikrogramów
dwa razy na dobę
(n=276)
8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu
nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c
‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu
w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo
# p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na
dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i
0,75 przypadków na pacjenta na rok. W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego
przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę
odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii.
18
Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy
W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z
placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z
metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i
bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę
leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa
insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę
u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u
pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia
dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u
pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg
podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z
placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c
< 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9).
Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii
dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu i
insulina glargine
(n=150)
8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w
tygodniu i insulina
glargine (n=150)
8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów
na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38
epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia
dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej
placebo.
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy
W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny
dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej
dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną
raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z
metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i
0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52
tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z
pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c
wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%.
19
Tabela 10. Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym
dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiany
masy
ciała
(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=295)
8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=293)
8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=296)
8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=295)
8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=293)
8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=296)
8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu
nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną
glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie
glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio
31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło
dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych
dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
Stężenie glukozy we krwi na czczo
Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo
w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy
we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała
się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie.
Stężenie glukozy po posiłku
Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w
porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu
czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
Funkcja komórek beta trzustki
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta
trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek
beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie.
20
Masa ciała
Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała
w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg).
Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg
wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych
dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności,
liczba utraconych kilogramów była większa.
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta
W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z
większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana
częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem
eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę.
Ciśnienie krwi
W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania
dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania
ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego
ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy
rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
Ocena układu sercowo-naczyniowego
Metaanaliza badań fazy II i III
W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd:
26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowonaczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku
śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy
piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem
dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30,
1,10]).
Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania
produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo,
które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono
do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach
stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym
badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku.
Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych
było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu
sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej
produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031)
i ciężkim (n=50).
Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy
jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego
(ang. major adverse cardiovascular events, MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał
mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy
Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo
(rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania
MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
21
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów
oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego
zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ
na układ sercowo-naczyniowy.
22
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe,
zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem
głównego kryterium oceny końcowej.
Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości
wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo.
W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między
leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej
pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo
(Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001).
Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą
W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność
dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z
dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w
dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę
23
ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub
≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek
pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej,
wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg
i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie.
Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki
dulaglutydu.
Wyjścio
wa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u których
uzyskano docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy
we krwi
na czczo
Zmiana
masy
ciała
(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n = 612)
8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg raz
w tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mg
raz w tygodniu
(n = 614)
8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n = 612)
8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg raz
w tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mg
raz w tygodniu
(n = 614)
8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p
z ogólną kontrolą błędu typu I
‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg
Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów
powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych
wzdłużnych).
24
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do
52. tygodnia.
Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas
stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i
0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii
zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej
hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w
modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na
kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą
nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m2 ). W momencie losowego przydziału
do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny.
Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m2
, a 30% pacjentów miało wartość eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2
.
Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w
zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka
pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku
stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine.
25
Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym
dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i
ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)
Wyjściowa
wartość
HbA1c
Średnia
zmiana
wartości
HbA1c
Pacjenci, u
których
uzyskano
docelową
wartość
HbA1c
Zmiana
stężenia
glukozy we
krwi na
czczo
Zmiana
masy ciała
(%) (%) <8,0% (%) (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=192)
8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=190)
8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=194)
8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg
raz w tygodniu
(n=192)
8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd
0,75 mg raz w
tygodniu (n=190)
8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+
raz na dobę
(n=194)
8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine
## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie
docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l
Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania
dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62
przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie
zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu
pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę
glargine. Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny
do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Trulicity w
jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u
dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie
w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych
wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (Cmax)
i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku
26
podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym
występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w
powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia
bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej
1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność
dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono
osobnych analiz. W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w
przybliżeniu proporcjonalny.
Dystrybucja
Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła
odpowiednio 3,09 l i 5,98 l.
Metabolizm
Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku
katabolicznym białek.
Eliminacja
Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani
farmakodynamiczne dulaglutydu.
Płeć i rasa
Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu.
Masa ciała i wskaźnik masy ciała
Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek
między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż
nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że
na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek
(wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z
udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m2
), profil farmakokinetyczny produktu
Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we
wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze
schyłkową niewydolnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym
u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami
z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd,
maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio Cmax i AUC. W miarę
nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości tmax dulaglutydu. Nie
stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia
ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
27
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących określenia farmakokinetyki dulaglutydu u dzieci i młodzieży.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego
zagrożenia dla człowieka.
W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano
działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd
powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów
tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej
trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu
dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu
rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia
pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki
płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród
obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów
i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana
w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku
podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci
u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana
w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie
powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa
ekspozycja u ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Sodu cytrynian
Kwas cytrynowy
Mannitol
Polisorbat 80
Woda do wstrzykiwań
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano
badań dotyczących zgodności.
6.3. Okres trwałości
2 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).
Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem.
28
Przechowywanie podczas stosowania
Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w
temperaturze nieprzekraczającej 30ºC.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu.
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie
zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
Instrukcja użycia
Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia.
Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do
opakowania.
Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia
stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę.
Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandia.
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/956/001
EU/1/14/956/002
EU/1/14/956/003
EU/1/14/956/006
EU/1/14/956/007
EU/1/14/956/008
EU/1/14/956/011
EU/1/14/956/012
EU/1/14/956/013
EU/1/14/956/014
EU/1/14/956/015
EU/1/14/956/016
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 listopada 2014
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 sierpnia 2019
29
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17 czerwca 2021
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Zamów konsultację
Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.
Lek:  Trulicity
Cena konsultacji:  59,00 zł

Ilość opakowań
Tabletek w opakowaniu