1
ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
2
Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie
zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak
zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mysimba 8 mg + 90 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 8 mg chlorowodorku naltreksonu, co odpowiada 7,2 mg naltreksonu, oraz
90 mg chlorowodorku bupropionu, co odpowiada 78 mg bupropionu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 73,2 mg laktozy (patrz punkt 4.4).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
Niebieskie, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki o średnicy 11,9 mg z wytłoczonym napisem
„NB-890” na jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Mysimba jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej
kaloryczności i przy zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów
dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index)
wynoszącą:
• ≥30 kg/m2 (otyłość),
• od 27 kg/m2
do <30 kg/m2 (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób
towarzyszących otyłości (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze).
Produkt leczniczy Mysimba należy po 16 tygodniach stosowania odstawić, jeśli masa ciała pacjenta
nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli
Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tygodni w następujący
sposób:
• I tydzień leczenia: jedna tabletka rano
• II tydzień leczenia: jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem
3
• III tydzień leczenia: dwie tabletki rano i jedna tabletka wieczorem
• IV tydzień leczenia i następne: dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem
Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Mysimba to dwie tabletki dwa razy na
dobę, co odpowiada dawce całkowitej chlorowodorku naltreksonu wynoszącej 32 mg i dawce
całkowitej chlorowodorku bupropionu wynoszącej 360 mg. Konieczność dalszego stosowania
omawianego produktu należy zweryfikować po 16 tygodniach (patrz punkt 4.1), a następnie
weryfikować raz w roku.
W przypadku pominięcia dawki, nie należy jej później przyjmować, a kolejną dawkę przyjąć
o zwykłej porze.
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)
U pacjentów w wieku powyżej 65 lat skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować
z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie takiego
skojarzenia jest niezalecane (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek
stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanym
zaburzeniami czynności nerek — jest niezalecane (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.2). U pacjentów
z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania. Przed
rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób narażonych na zwiększone
ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku,
należy oznaczyć wartość oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated
glomerular filtration rate, eGFR).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson +
bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest
niezalecane.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Mysimba u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym produktu leczniczego
Mysimba nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podawania
Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować
podczas posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Niewyrównane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).
• Padaczka obecnie lub napady w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
• Guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym.
• Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej.
• Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie.
• Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała.
• Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny — występujące obecnie lub w przeszłości.
4
• Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub agonistów
opiatów (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opiatów u osoby
uzależnionej.
• Przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO). Od odstawienia
inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno
upłynąć co najmniej 14 dni.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
• Schyłkowa niewydolność nerek lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych
odstępach czasu.
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion należy przerwać, jeśli istnieją problemy
z bezpieczeństwem lub tolerancją produktu, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym
(patrz punkt 4.8).
Samobójstwo i zachowania samobójcze
W skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion, który jest inhibitorem wychwytu
zwrotnego dopaminy i noradrenaliny wykazującym podobieństwo do niektórych substancji czynnych
stosowanych w leczeniu depresji. W przeprowadzonej metaanalizie badań klinicznych z grupą
kontrolną otrzymującą placebo prowadzonych w celu oceny stosowania leków przeciwdepresyjnych
u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano, że w podgrupie pacjentów w wieku
poniżej 25 lat ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków
przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo.
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie
skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u pacjentów dorosłych, nie odnotowano w
badaniach trwających do 52 tygodni ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów
otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion; u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson
+ bupropion nie stwierdzono ponadto częstszego występowania myśli samobójczych niż u pacjentów
otrzymujących placebo.
W okresie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej
zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza młodych dorosłych pacjentów
oraz pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować
o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem ewentualnego nasilenia depresji, wystąpienia
zachowań lub myśli samobójczych i wszelkich nietypowych zmian w zachowaniu, a także
o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby objawy te wystąpiły.
Napady drgawkowe
Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów
drgawkowych, przy czym w przypadku bupropionu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (ang.
sustained release, SR) w dawce 300 mg oszacowana częstość występowania napadów wynosi 0,1%.
Po jednorazowym podaniu dawki 180 mg bupropionu w postaci tabletek zawierających skojarzenie
naltrekson + bupropion stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu osiąga podobne wartości co
po jednorazowym podaniu dawki 150 mg bupropionu w postaci SR. Nie przeprowadzono natomiast
żadnego badania w celu porównania wartości stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu po
podaniu wielokrotnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek z wartościami
osiąganymi po podaniu bupropionu w postaci tabletek SR. Ponieważ nie wiadomo, czy za ryzyko
wystąpienia napadu drgawkowego po podaniu bupropionu odpowiedzialny jest bupropion, czy któryś
z jego metabolitów, a ponadto nie ma żadnych danych, które wykazywałyby podobny poziom stężeń
w osoczu po podaniu wielokrotnym, nie ma pewności, czy w przypadku stosowania skojarzenia
naltrekson + bupropion w dawkach wielokrotnych stwierdza się podobną częstość występowania
napadów drgawkowych co w przypadku stosowania bupropionu w postaci SR w dawce 300 mg.
W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących
5
skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła około 0,06% (2/3239 osób), a u pacjentów
otrzymujących placebo — 0,00% (0/1515). Ani przytoczona powyżej częstość występowania
napadów drgawkowych, ani częstość występowania napadów u pacjentów otrzymujących skojarzenie
naltrekson + bupropion stwierdzona w analizie w trwającym, szeroko zakrojonym badaniu klinicznym
oceniającym parametry sercowo-naczyniowe nie jest wyższa od częstości występowania napadów
w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach.
Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej
pacjenta oraz od tego, jakie inne produkty lecznicze pacjent obecnie przyjmuje. Podejmując decyzję
o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, wszystkie te czynniki należy wziąć pod
uwagę. Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli
w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie
naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania
napadów drgawkowych, w tym:
• przebycie urazu głowy;
• nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących;
• ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może
prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych
przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u nich zweryfikować w celu
zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów;
• jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy,
w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów
leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny,
glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych
produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów z guzem
nowotworowym w ośrodkowym układzie nerwowym, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,
żarłocznością psychiczną lub jadłowstrętem psychicznym — obecnie lub w przeszłości, a także
u pacjentów w okresie odstawiania leków uspokajających (patrz punkt 4.3).
Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do
minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować.
Pacjenci otrzymujący analgetyki opioidowe
Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym długotrwale opiatami
(patrz punkt 4.3). W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opiatami naltrekson
+ bupropion należy odstawić. U pacjentów wymagających doraźnego leczenia opiatami skojarzenie
naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opiatu nie należy zwiększać
powyżej poziomu dawki standardowej. W badanach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson +
bupropion niedozwolone było przyjmowanie opioidowych ani opioidopodobnych produktów
leczniczych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych. Pomimo tego około 12% pacjentów
uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion
przyjmowało opioidowy lub opioidopodobny produkt leczniczy, przy czym większość z nich
kontynuowała stosowanie badanego leku bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson +
bupropion bez żadnych niekorzystnych konsekwencji.
Próba przełamania blokady receptorów opioidowych
Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie
dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego
przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu,
zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów.
Reakcje alergiczne
W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji
anafilaktycznych/rzekomonafilaktycznych cechującymi się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka,
6
obrzęk naczynioruchowy i duszność, które wymagały pomocy lekarskiej. W okresie porejestracyjnym
dzięki zgłoszeniom spontanicznym stwierdzono ponadto rzadkie przypadki rumienia
wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona i wstrząsu anafilaktycznego w związku ze
stosowaniem bupropionu. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej,
rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce
piersiowej, obrzęków i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy
przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem.
Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami
wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy
te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Pacjenta należy poinformować o tym, że w przypadku
wystąpienia powyższych objawów powinien on powiadomić lekarza, który przepisał mu omawiany
produkt leczniczy. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej naltrekson + bupropion należy
odstawić.
Wzrost ciśnienia tętniczego
W badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano
wczesne, przemijające zwyżki skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o średnio 1 mg w
stosunku do wartości wyjściowych. Podczas stosowania w warunkach codziennej praktyki klinicznej
innych produktów leczniczych zawierających bupropion opisywano przypadki nadciśnienia
tętniczego, u części pacjentów ciężkiego i wymagającego natychmiastowego leczenia.
Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia
tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać
w ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej odstępach czasu. W przypadku wystąpienia klinicznie
istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion produkt ten należy odstawić.
U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym skojarzenie naltrekson + bupropion należy
stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem
tętniczym stosowanie to jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Choroby układu krążenia
Nie są dostępne żadne dane z badań klinicznych, które wykazywałyby bezpieczeństwo stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego,
niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej
NYHA. U pacjentów z aktywną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową
lub z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi
mózgu w wywiadzie skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Hepatotoksyczność
Chlorowodorek naltreksonu może w przypadku stosowania nadmiernych dawek (300 mg/dobę, czyli
mniej więcej 10-krotność dawki zalecanej skojarzenia naltrekson + bupropion) wywoływać
uszkodzenie komórek wątroby.
W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion,
w których dawki dobowe chlorowodorku naltreksonu wynosiły od 16 mg do 48 mg, nie odnotowano
ani jednego przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności górnej
granicy normy (GGN) z towarzyszącym wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN.
Pacjent, u którego stwierdzono wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności
GGN lub wzrost stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinien przerwać przyjmowanie
skojarzenia naltrekson + bupropion i powiadomić lekarza, który przepisał mu ten produkt leczniczy.
Pacjenci w podeszłym wieku
Do badań klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie włączono dostatecznie
dużej liczby pacjentów wieku od 65 lat, aby można było ustalić, czy na przyjmowanie tego
skojarzenia substancji czynnych reagują oni odmiennie od pacjentów w młodszym wieku. Pacjenci
7
w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych naltreksonu
i bupropionu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ponieważ naltrekson i bupropion wydalane
są głównie przez nerki, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania skojarzenia
naltrekson + bupropion może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, który to
stan częściej występuje u osób w podeszłym wieku. Z tego też względu u pacjentów w wieku powyżej
65 lat skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u
pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane.
Zaburzenia czynności nerek
Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było w sposób szeroko zakrojony badane u pacjentów
z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek — jest niezalecane ze względu na wyższe stężenia
substancji czynnych i częstsze występowanie działań niepożądanych u osób z zaburzeniami
czynnościi nerek (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson
+ bupropion u osób narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie
u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć wartość oszacowanego wskaźnika
przesączania kłębuszkowego (eGFR).
Zaburzenia czynności wątroby
Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson +
bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby — jest niezalecane (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
Objawy neuropsychiatryczne i aktywacja manii
U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni
innymi, podobnymi do omawianego, produktami leczniczymi, opisywano przypadki aktywacji manii
i hipomanii. Aktywacji manii lub hipomanii nie obserwowano jednak w badaniach klinicznych
prowadzonych w celu oceny wpływu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów
otyłych, z których to badań wykluczone były osoby otrzymujące przeciwdepresyjne produkty
lecznicze. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie skojarzenie naltrekson + bupropion
należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości
mogące sprzyjać jego nadużywaniu. Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania
bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach
codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał nadużywania.
Laktoza
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO)
Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy typu A i typu B również nasilają przewodnictwo w szlakach
katecholaminergicznych, choć w odmiennym od bupropionu mechanizmie, skojarzenia naltrekson +
bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3).
Opioidowe leki przeciwbólowe
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów aktualnie
uzależnionych od długotrwale przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów (np. metadonu),
a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opiatów u pacjentów uzależnionych (patrz
punkt 4.3). Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci
przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania
produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak preparaty na kaszel i przeziębienie,
8
preparaty przeciwbiegunkowe czy opioidowe leki przeciwbólowe. U pacjentów wymagających
doraźnego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki
podawanego opiatu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej (patrz punkt 4.4).
W przypadku konieczności rozpoczęcia przewlekłego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson +
bupropion należy odstawić. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować, jednak
z zachowaniem ostrożności, po upływie 7 do 10 dni od odstawienia długotrwale stosowanych
opioidów, aby nie dopuścić do wywołania objawów odstawiennych.
Substancje czynne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450
Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego, którym
jest hydroksybupropion, przez izoenzym 2B6 cytochromu P450 (czyli przez izoenzym CYP2B6),
w związku z czym w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego istnieje możliwość
wystąpienia interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących
ekspresję izoenzymu CYP2B6 lub hamujących jego aktywność. Choć bupropion nie jest
metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit —
hydroksybupropion — hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez izoenzym
CYP2D6 i mogą w ten sposób wpływać na skutki działania produktów leczniczych metabolizowanych
przez ten izoenzym.
Substraty izoenzymu CYP2D6
W jednym z przeprowadzonych badań klinicznych skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce
dobowej wynoszącej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu)
podawano łącznie z metoprololem (który jest substratem izoenzymu CYP2D6) w dawce 50 mg.
W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion
łącznie z metoprololem prowadzi do mniej więcej 4-krotnego zwiększenia wartości AUC metoprololu
i mniej więcej 2-krotnego zwiększenia wartości Cmax metoprololu w stosunku do analogicznych
wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu. Podobne kliniczne interakcje
międzylekowe prowadzące do zwiększenia poziomu ekspozycji farmakokinetycznej na substraty
izoenzymu CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego
produktu leczniczego w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną.
Przy stosowaniu bupropionu z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym
z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi lekami
przeciwdepresyjnymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), lekami przeciwpsychotycznymi
(np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami beta-adrenolitycznymi (np. metoprololem)
i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować
ostrożność, a podawanie drugiego produktu leczniczego należy rozpoczynać od dawki z dolnej części
zakresu dawek leczniczych. Choć szlak izoenzymu CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu
cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość
Cmax cytalopramu o 30%, a wartość AUC cytalopramu o 40%. Substancje czynne, które dla ujawnienia
swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez izoenzym CYP2D6 (np. tamoksyfen),
mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami izoenzymu
CYP2D6, np. z bupropionem. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek metabolizowany przez izoenzym
CYP2D6 ma zostać włączone skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy zastanowić się,
czy nie jest konieczne obniżenie dawki pierwszego z tych dwóch produktów leczniczych, szczególnie
jeśli ten pierwszy posiada wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania
produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych, należy — jeśli taka możliwość jest dostępna — rozważyć kontrolowanie ich
stężeń w osoczu.
Induktory, inhibitory i substraty izoenzymu CYP2B6
Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego —
bupropionu — przez izoenzym CYP2B6. Występuje w związku z tym możliwość interakcji między
skojarzeniem naltrekson + bupropion a substancjami leczniczymi, które indukują ekspresję izoenzymu
CYP2B6 lub które są jego substratami.
9
Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane
jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami
leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że indukują ekspresję
izoenzymu CYP2B6, (np. karabamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać
na efektywność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. W serii badań z udziałem zdrowych
ochotników stwierdzono, że rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na
dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na
dobę powoduje proporcjonalne do dawki obniżenie poziomu ekspozycję na bupropion i jego główne
metabolity o 20% do 80%. Podobnie stosowany przez dwa tygodnie efawirenz w dawce 600 mg raz na
dobę powodował u zdrowych ochotników obniżenie poziomu ekspozycji na bupropion o około 55%
Podawanie z bupropionem produktów leczniczych zawierających substancje czynne mogące hamować
metabolizm bupropionu szlakiem izoenzymu CYP2B6 (np. z substratów izoenzymu CYP2B6 —
cyklofosfamid, a z inhibitorów izoenzymu CYP2B6 — orfenadyna, tyklopidyna, klopidogrel) może
prowadzić do podwyższenia stężenia bupropionu w osoczu i obniżenia stężenia jego metabolitu
farmakologicznie czynnego — hydroksybupropionu. Choć nie stwierdzono dotychczas żadnych
konsekwencji klinicznych hamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem
izoenzymu CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do
hydroksybupropionu w osoczu, to nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być
obniżenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion.
Substraty transportera OCT2
Bupropion i jego metabolity hamują w sposób kompetycyjny działanie transportera OCT2, który
zlokalizowany jest w podstawnobocznej części błony komórkowej nabłonka wyścielającego cewki
nerkowe i który odpowiada za wydalanie kreatyniny; przy czym takie samo działanie, w podobnym
mechanizmie (jako substrat tego transportera), wywiera cymetydyna. W związku z powyższym
łagodny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowany po długotrwałym stosowaniu
skojarzenia naltrekson + bupropion jest najczęściej spowodowany hamowaniem działania transportera
OCT2 i nie wskazuje na obniżenie klirensu kreatyniny jako wyrazu pogorszenia wydolności nerek.
Stosowanie w badaniach klinicznych skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z substratami
transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością wprowadzania zmian
w stosowanym dawkowaniu ani koniecznością podejmowania innych środków ostrożności.
Inne interakcje
Choć analizy danych z badań klinicznych nie ujawniły żadnych interakcji farmakokinetycznych
między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem
opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub obniżoną
tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem.
Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do
minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować.
Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują
czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:
• ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może
prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych
leków przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u nich zweryfikować w celu
zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;
• jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy,
w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów
leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny,
glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych
produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.
Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących
inhibitory monoaminooksydazy, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym
odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osób uzależnionych, u pacjentów uzależnionych od
przewlekle przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów (patrz punkt 4.3).
10
Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym lewodopę albo
amantadynę należy zachować ostrożność. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują na większą
częstość występowania działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych
działań niepożądanych — patrz punkt 4.8) u pacjentów otrzymujących bupropion łącznie z lewodopą
albo amantadyną.
Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7
należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na poziom ekspozycji na naltrekson.
Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z alfa-adrenolitykami ani klonidyną.
Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane
jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami
leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np.
walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion.
Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż po pierwsze,
zarówno naltrekson, jak i bupropion osiąga wyższe stężenia w osoczu, jeśli wchłaniany jest
w obecności treści pokarmowej, a po drugie,wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności
uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania w trakcie posiłku.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson +
bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na
rozrodczość. Badania naltreksonu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz
punkt 5.3), natomiast w badaniach bupropionu na zwierzętach nie uzyskano wyraźnych dowodów
szkodliwego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących
zajść w ciążę.
Karmienie piersią
Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka kobiecego.
Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej
karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć
ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy
stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność.
W przypadku bupropionu badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały wpływu na
płodność. Naltrekson podawany doustnie samicom szczura w dawce stanowiącej około 30-krotność
dawki dostarczanej w połączeniu naltrekson + bupropion wywoływał znamienny wzrost przypadków
ciąży urojonej i spadek częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają
jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Skojarzenie naltrekson + bupropion wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. W kontekście prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy jednak
brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania omawianego produktu
leczniczego (patrz punkt 4.8).
11
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniane było pod kątem bezpieczeństwa stosowania w pięciu
badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem łącznie 4754 osób
z nadwagą lub otyłością (z czego 3239 pacjentów otrzymywało skojarzenie naltrekson + bupropion,
a 1515 — placebo), w których to badaniach okres otrzymywania badanego leku nie przekraczał
56 tygodni.
W badaniach tych 23,8% uczestników otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 11,9%
uczestników otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego.
Najczęstsze działania niepożądane skojarzenia naltrekson + bupropion to: nudności, zaparcie,
wymioty, zawroty głowy i suchość w jamie ustnej. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi
prowadzącymi do przerwania stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion były: nudności, ból
głowy, zawroty głowy i wymioty.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zgłaszane w przypadku stosowania produktu złożonego
Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion
(oznaczonego skrótem NB) oparto na badaniach klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu
złożonego (przy czym uwzględniono wyłącznie działania niepożądane o częstości występowania
wynoszącej co najmniej 0,1% i jednocześnie występujących co najmniej dwa razy częściej niż
w przypadku stosowania placebo). W poniższym wykazie podano też informacje na temat działań
niepożądanych obu substancji czynnych omawianego produktu leczniczego z osobna — naltreksonu
(N) i bupropionu (B) — które zostały wymienione w zatwierdzonych wersjach Charakterystyki
Produktu Leczniczego każdej z tych substancji czynnych z osobna.
Działania niepożądane są pod względem częstości występowania grupowane w następujące kategorie:
bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko
(od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1.
Działania niepożądane zgłaszane u osób otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, sam
naltrekson i sam bupropion.
Grupa układowonarządowa
Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Niezbyt często Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często Zmniejszona liczba limfocytów w krwi obwodowej
(NB)
Niezbyt często Powiększenie węzłów chłonnych (N)
Rzadko Idiopatyczna plamica małopłytkowa (N)
Zaburzenia układu
immunologicznego**
Często Reakcje nadwrażliwości np. pokrzywka (B)
Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym
obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli
i wstrząs anafilaktyczny.
Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów
mięśniowych z wysypką i innymi objawami
wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego,
Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą.
(B).
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Często Zmniejszone łaknienie (B)
Niezbyt często Odwodnienie (NB), jadłowstręt (B)
12
Grupa układowonarządowa
Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi (B)
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Lęk (N), bezsenność (N, B)
Często Drażliwość (B), zaburzenia afektywne (N), depresja
(B), lęk (B)
Niezbyt często Dziwne sny (NB,N)a
, nerwowość (NB,N)a
, dysocjacja
(NB), uczucie napięcia psychicznego (NB),
pobudzenie psychoruchowe (NB,N,B)a
, wahanie
nastrojów (NB), stan splątania (N), depresja (N),
omamy (N), paranoja (N), dezorientacja (N),
koszmary senne (N), zaburzenia libido (N), splątanie
(B)
Rzadko Drażliwość (B), myśli samobójcze (N), próba
samobójcza (N), wrogość (B), omamy (B),
depersonalizacja (B), dziwne sny, w tym koszmary
senne (B)
Bardzo rzadko Urojenia (B), myślenie urojeniowe (B), niepokój
ruchowy (B), agresja (B)
Częstość nieznana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze (B)****,
psychoza (B)
Zaburzenia układu
nerwowego
Bardzo często Ból głowy (N), niepokój ruchowy (N)
Często Zawroty głowy (NB,N,B)a
, drżenie (NB,N,B)a
,
zaburzenia odczuwania smaku (NB), zaburzenia
uwagi (NB), ospałość (NB), zaburzenia koncentracji
(B), ból głowy (B), zaburzenia odczuwania smaku
(B)
Niezbyt często Drżenie zamiarowe (NB), zaburzenia równowagi (NB),
niepamięć (NB), upośledzenie umysłowe (NB), stan
przedomdleniowy (NB), senność (N)
Rzadko Dystonia (B), niezborność (B), parkinsonizm (B), brak
koordynacji ruchowej (B), upośledzenie pamięci (B),
parestezje (B), omdlenie (B), napady
drgawkowe(B)***
Zaburzenia oka Często Nadmierne łzawienie (N)
Niezbyt często Nieostre widzenie (N), podrażnienie gałki ocznej (N),
obrzęk okołooczodołowy (N), ból gałki ocznej lub
astenopia (N), światłowstręt (N), zaburzenia widzenia
(B)
Zaburzenia ucha
i błędnika
Często Szumy uszne (NB,N,B)a
, zawroty głowy (NB,N)a
Niezbyt często Choroba lokomocyjna (NB), ból ucha (N),
dyskomfort w obrębie ucha (N)
Choroby serca Często Kołatanie serca (NB,N,B)a
, zmiany
w elektrokardiogramie (N)
Niezbyt często Częstoskurcz (NB,N,B)
a
Zaburzenia naczyniowe Często Uderzenia gorąca (NB)
Niezbyt często Fluktuacje ciśnienia tętniczego (N), podwyższone
ciśnienie tętnicze (w części przypadków znacznie
podwyższone) (B), napady zaczerwienienia twarzy
(N,B)
Rzadko Rozkurcz naczyń krwionośnych (B), ortostatyczny
spadek ciśnienia tętniczego (B)
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często Ból w klatce piersiowej (N)
Niezbyt często Przekrwienie błony śluzowej nosa (N), dyskomfort
w obrębie nosa (N), wydzielina z nosa (N), kichanie
(N), ból części ustnej gardła (N), wzmożone
wytwarzanie plwociny (N), zaburzenia dotyczące
zatok przynosowych (N), duszność (N), dysfonia (N),
kaszel (N), ziewanie (N)
13
Grupa układowonarządowa
Częstość występowania Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból brzucha (N), nudności (NB,N)a
, zaparcie
(NB,N,B)a
, wymioty (NB,N)a
Często Suchość w jamie ustnej (NB,N,B)a
, ból zęba (NB)b
,
ból w nadbrzuszu (NB), biegunka (N), zaburzenia
żołądkowo-jelitowe obejmujące nudności i wymioty
(B), ból brzucha (B)
Niezbyt często Ból w podbrzuszu (NB), puste odbijania (NB), obrzęk
warg (NB), próchnica (NB)b
, krwiste stolce (NB),
przepuklina (NB), wzdęcia (N), guzki krwawnicze
odbytu (N), owrzodzenie (N)
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Niezbyt często Zapalenie pęcherzyka żółciowego (NB), zaburzenia
dotyczące wątroby (N), podwyższone stężenie
bilirubiny we krwi (N), zapalenie wątroby (N)
Rzadko Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (B),
żółtaczka (B), zapalenie wątroby (B)
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Często Wzmożona potliwość (NB), świąd (NB,N,B)a
,
łysienie (NB,N)a
, wysypka (N,B), pocenie się (B)
Niezbyt często Trądzik (N), łojotok (N)
Rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona
(B), zaostrzenie łuszczycy (B)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej
Bardzo często Bóle stawowe (N), bóle mięśniowe (N)
Niezbyt często Wypuklina krążka międzykręgowego (NB), ból
żuchwy lub szczęki (NB), ból w pachwinie (N)
Rzadko Nagły skurcz mięśni (B)
Bardzo rzadko Rabdomioliza (N)
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często Nagląca potrzeba oddania moczu (NB), częstomocz
(N), dyzuria (N)
Rzadko Częste oddawanie i (lub) zatrzymanie moczu (B)
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Często Opóźniony wytrysk (N)
Niezbyt często Nieregularne miesiączkowanie (NB), krwawienie
z dróg rodnych (NB), zaburzenia wzwodu (NB,N)a
,
suchość sromu i pochwy (NB)
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często Uczucie roztrzęsienia (NB), uczucie przypływu
energii (N), dreszcze (N), gorączka (B), wzmożona
potliwość (N)
Niezbyt często Złe samopoczucie (NB), ogólne osłabienie
(NB,N,B)a
, wzmożone pragnienie (NB,N)a
, uczucie
gorąca (NB,N)a
, wzmożone łaknienie (N),
zwiększenie masy ciała (N), gorączka (N), zimne ręce
i stopy (N), ból (N), ból w klatce piersiowej (B)
Badania diagnostyczne Niezbyt często Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (NB),
podwyższona aktywność enzymów wątrobowych
(NB), obniżony hematokryt (NB)
* N — naltrekson; B — bupropion; NB — skojarzenie naltrekson + bupropion
** Nadwrażliwość może objawiać się w postaci reakcji skórnych. Patrz „Zaburzenia układu
immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”.
*** Częstość występowania napadów wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym typem napadów są
uogólnione napady toniczno-kloniczne. Jest to rodzaj napadów, po których w części przypadków
następuje ponapadowy stan splątania lub ponapadowe upośledzenie pamięci (patrz punkt 4.4).
**** Opisywano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych występujące podczas leczenia
bupropionem (patrz punkt 4.4). a Jeśli dane działanie niepożądane występowało zarówno w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson
+ bupropion, jak i w przypadku stosowania naltreksonu i (lub) bupropionu, wówczas umieszczono je
w kategorii częstości odpowiadającej częstości występowania tego działania w przypadku stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion.
b Ból zęba i próchnica, choć nie spełniają kryteriów uzasadniających umieszczenie w powyższej tabeli,
zostały w niej umieszczone ze względu na podgrupę pacjentów z suchością w jamie ustnej, w której to wśród
osób otrzymujących NB bóle zębów i próchnica występowały ze zwiększoną częstością w porównaniu do osób
otrzymujących placebo.
14
Opis wybranych działań niepożądanych
Napady dgawkowe. Częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących
skojarzenie naltrekson + bupropion w całym programie badań klinicznych wyniosła 0,06% (2/3239
pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion miały miejsce
dwa przypadki napadów drgawkowych, z których oba zostały uznane za ciężkie zdarzenie
niepożądane i które doprowadziły do przerwania przyjmowania badanego produktu leczniczego przez
tych pacjentów. W grupie placebo nie stwierdzono ani jednego przypadku napadów drgawkowych.
Działania niepożądane w obrębie układu pokarmowego. U przeważającej większości pacjentów
otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły nudności, wystąpiły one
w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Zdarzenia te miały generalnie charakter samoograniczający,
większość z nich ustąpiła w ciągu 4 tygodni, a wszystkie – do 24. tygodnia badania. Podobnie,
u większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły
zaparcia, wystąpiły one w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas
do ustąpienia zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów
otrzymujących placebo był podobny. U około połowy pacjentów otrzymujących skojarzenie
naltrekson + bupropion, u których wystąpiły wymioty, pierwszy epizod wymiotów zgłaszany był
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia
wymiotów był zazwyczaj krótki (nieprzekraczający tygodnia), a prawie wszystkie zdarzenia ustąpiły
w ciągu 4 tygodni. Częstość występowania tych częstych działań niepożądanych w obrębie układu
pokarmowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów
otrzymujących placebo była następująca: nudności — odpowiednio 31,8% i 6,7%, zaparcia —
odpowiednio 18,,% i 7,2%, wymioty — odpowiednio 9,9% i 2,9%. Częstość występowania
nasilonych nudności, nasilonych zaparć i nasilonych wymiotów była niska, choć większa u pacjentów
otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilone
nudności — odpowiednio 1,9% i <0,1%; nasilone zaparcia — odpowiednio 0,6% i 0,1%; nasilone
wymioty — odpowiednio 0,7% i 0,3%). W żadnym przypadku nudności, zaparć lub wymiotów nie
stwierdzono spełniania kryteriów ciężkiego zdarzenia niepożądanego.
Inne częste działania niepożądane: W przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie
naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zaburzenia równowagi, ból głowy, bezsenność lub
suchość w jamie ustnej, pierwszy epizod zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
badanego produktu leczniczego. Suchość w jamie ustnej może być związana z bólem zęba i próchnicą.
W subpopulacji pacjentów zgłaszających suchość w jamie ustnej ból zębów
i próchnicę stwierdzano z większą częstością u pacjentów otrzymujących skojarzeniem naltrekson +
bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania nasilonego bólu głowy,
nasilonego zaburzenia równowagi i nasilonej bezsenności była mała, choć większa
u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących
placebo (nasilony ból głowy — odpowiednio 1,1 % i 0,3 %; nasilone zaburzenia równowagi —
odpowiednio 0,6% i 0,2 %; nasilona bezsenność — odpowiednio 0,4 % i <0,1%).
W żadnym przypadku zaburzeń równowagi, suchości w jamie ustnej, bólu głowy lub bezsenności nie
stwierdzono spełniania kryteriów ciężkiego zdarzenia niepożądanego.
Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie niektórych działań
niepożądanych skojarzenia naltrekson + bupropion w obrębie ośrodkowego układu nerwowego
(głównie zaburzeń równowagi i drżenia). U pacjentów w wyższych kategoriach wiekowych stwierdza
się zwiększoną częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Częstymi zdarzeniami
prowadzącymi do odstawienia produktu u osób w podeszłym wieku były nudności, wymioty,
zaburzenia równowagi i zaparcia.
Cukrzyca typu 2
U chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większą
częstość występowania żołądkowo-jelitowych zdarzeń niepożądanych, głównie nudności, wymiotów i
biegunki, niż u pacjentów bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę typu 2 mogą być bardziej podatni na
występowanie tych zdarzeń ze względu na równoczesne przyjmowanie innych produktów leczniczych
15
(np. metforminy) lub ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania u nich zaburzeń
żołądkowo-jelitowych (np. gastroparezy) predysponujących do wystąpienia objawów ze strony układu
pokarmowego.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano częstsze występowanie
zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego, co
świadczy o ogólnie gorszej tolerancji skojarzenia naltrekson + bupropion. Rodzaje zdarzeń
świadczących o gorszej tolerancji były podobne do rodzajów zdarzeń stwierdzanych u pacjentów z
prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie u ludzi
Brak danych na temat stwierdzonych w warunkach codziennej praktyki klinicznej przypadków
przedawkowania jednocześnie bupropionu i naltreksonu. Maksymalna dawka dobowa w przypadku
skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu w badaniach klinicznych wynosiła 50 mg dla
chlorowodorku naltreksonu i 400 mg dla chlorowodorku bupropionu. Najpoważniejsze konsekwencje
kliniczne przedawkowania w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu będą
najprawdopodobniej związane z bupropionem.
Bupropion
Opisano przypadki jednorazowego przyjęcia dawek większych niż 10-krotność maksymalnej dawki
leczniczej bupropionu (co odpowiadałoby przyjęciu 8-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia
naltrekson + bupropion). U około jednej trzeciej wspomnianych wyżej przypadków przedawkowania
wystąpił napad drgawkowy. Inne ciężkie działania niepożądane zgłaszane w przypadku
przedawkowania bupropionu obejmowały: omamy, utratę przytomności, częstoskurcz zatokowy,
a także zmiany w EKG, np. zaburzenia przewodzenia
(w tym wydłużenie zespołu QRS) i niemiarowości. Gorączkę, sztywność mięśni, rabdomiolizę,
niedociśnienie tętnicze, stupor, śpiączkę i niewydolność oddechową opisywano głównie w
przypadkach przedawkowania wielolekowego obejmującego, m.in. przedawkowanie bupropionu.
Choć u większości pacjentów nastąpił całkowity powrót do zdrowia bez jakichkolwiek niekorzystnych
następstw, to u pacjentów, którzy przyjęli duże dawki bupropionu jako jedynego leku, miały miejsce
zgony w związku z przedawkowaniem.
Naltrekson
Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania naltreksonu u ludzi. W jednym z
przeprowadzonych badań pacjenci otrzymywali chlorowodorek naltreksonu w dawce dobowej 800 mg
(co odpowiada 25-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion) przez okres
nieprzekraczający tygodnia, czemu nie towarzyszyły żadne cechy wskazujące na działanie toksyczne.
Postępowanie w przypadku przedawkowania
Należy zapewnić utrzymanie drożności dróg oddechowych, odpowiednie natlenienie krwi
i odpowiednią wentylację płuc. Należy monitorować rytm serca i parametry życiowe. Przez pierwsze
48 godziny po przedawkowaniu zaleca się ponadto monitorowanie EKG. Zalecane są też ogólne
działania zapewniające podtrzymanie podstawowych czynności życiowych i leczenie objawowe. Nie
zaleca się indukowania wymiotów.
16
Należy podać węgiel aktywowany. Brak danych na temat stosowania diurezy wymuszonej, dializy,
hemoperfuzji i transfuzji wymiennej w leczeniu przedawkowania bupropionu w skojarzeniu z
naltreksonem. Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem.
Ze względu na występujące w przypadku bupropionu proporcjonalne do dawki ryzyko wystąpienia
napadów drgawkowych, w przypadku podejrzenia przedawkowania skojarzenia naltrekson +
bupropion należy rozważyć hospitalizację. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach zaleca się, aby w
przypadku napadu drgawkowego podać dożylnie benzodiazepiny i podjąć, stosownie do wskazań,
inne działania zapewniające podtrzymanie podstawowych czynności życiowych.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: A08AA leki przeciw otyłości o działaniu ośrodkowym, kod ATC:
A08AA62 bupropion i naltrekson.
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie wywieranego przez
skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. W skład omawianego produktu
leczniczego wchodzą dwie substancje czynne: naltrekson będący antagonistą receptora opioidowego µ
oraz bupropion będący słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i
noradrenaliny. Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na
jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody.
W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion pobudza neurony wykazujące ekspresję
proopiomelanokortyny (POMC) do uwalniania melanotropiny-alfa (α-MSH), która z kolei wiąże się
z receptorami melanokortyny 4 (MC4-R) i pobudza je. Równocześnie z uwolnieniem α-MSH neurony
POMC uwalniają β-endorfinę będącą endogennym agonistą receptora opioidowego µ. Związanie
β-endorfiny z receptorami opioidowymi µ na neuronach POMC jest punktem zamykającym pętlę
sprzężenia zwrotnego ujemnego na neuronach POMC i prowadzi do zmniejszenia uwalniania α-MSH.
Wysunięto hipotezę, że blokowanie tej hamującej pętli sprzężenia zwrotnego przez naltrekson ułatwia
silniejszą i bardziej długotrwałą aktywację neuronów POMC, amplifikując w ten sposób wpływ
bupropionu na bilans energetyczny. Dane z badań przedklinicznych wskazują, iż naltrekson
i bupropion mogą wywierać większe niż addytywne działanie w tej okolicy mózgu, zmniejszając ilość
spożywanego pokarmu kiedy podawane są w skojarzeniu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Wpływ skojarzenia naltrekson + bupropion na redukcję masy ciała, utrzymanie masy ciała, obwód w
pasie, skład ciała, związane z otyłością markery parametrów krążeniowych i metabolicznych oraz
punkty końcowe oceniane przez pacjentów oceniano w badaniach II i III fazy nad otyłością (zakres
BMI: 27–45 kg/m2
) prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą
placebo, o czasie trwania od 16 do 56 tygodni, z losowym przydziałem do badanych grup
otrzymujących chlorowodorek naltreksonu (zakres dawek: 16–50 mg/dobę) i/lub chlorowodorek
bupropionu (zakres dawek: 300–400 mg/dobę) lub placebo.
Wpływ na redukcję masy ciała i utrzymanie masy ciała
Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy nad otyłością z grupą kontrolną
otrzymującą placebo i zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badania: NB-301, NB-302, NB-303
i NB-304) w celu oceny skutków stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion
w połączeniu z modyfikacją stylu życia z udziałem łącznie 4536 pacjentów rozdzielonych losowo
do grupy otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion i grupy otrzymującej placebo. Leczenie
rozpoczynała faza stopniowego zwiększania dawkowania. W trzech z tych badań
(w badaniach: NB-301, NB-302 i NB-304) ocena głównego punktu końcowego przypadała w 56.
tygodniu badania, a w czwartym z nich (w badaniu NB-303) — w 28. tygodniu, natomiast badanie
trwało 56 tygodni. W badaniach NB-301, NB-303 i NB-304 pacjenci otrzymywali okresowo ze
17
swoich ośrodków badawczych instrukcje dotyczące zmniejszania ilości spożywanych kalorii
i zwiększania aktywności fizycznej, natomiast w badaniu NB-302 prowadzony był intensywny
program zmiany zachowań składający się z 28 sesji poradnictwa grupowego realizowanych w okresie
56 tygodni, a pacjenci zobowiązani byli stosować rygorystyczną dietę i program ćwiczeń fizycznych.
W badaniu NB-304 oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2, u których pomimo stosowania doustnych
leków hipoglikemizujących albo leczenia behawioralnego (dieta i wysiłek fizyczny) nie udało się
uzyskać celu glikemicznego w postaci obniżenia odsetka HbA1c poniżej wartości 7% (czyli
53 mmol/mol). W badaniu NB-303 dokonywano ponownej randomizacji w warunkach ślepej próby
i zwiększenia dawki naltreksonu (48 mg chlorowodorku naltreksonu + 360 mg chlorowodorku
bupropionu) w 28 tygodniu badania u połowy kohorty pacjentów z grupy poddawanej aktywnemu
leczeniu z niewystarczającą reakcją na zastosowane leczenie, tym samym oceniając główny punkt
końcowy porównujący dla okresu 28 tygodni zmianę masy ciała w przypadku stosowania skojarzenia
32 mg chlorowodorku naltreksonu z 360 mg chlorowodorku bupropionu
ze zmianą masy ciała w przypadku stosowania placebo.
W łącznej populacji 4536 pacjentów biorących udział w badaniach III fazy dotyczących stosowania
skojarzenia naltrekson + bupropion, w momencie włączania do badania u 25% pacjentów
występowało nadciśnienie tętnicze, u 33% glikemia na czczo wynosiła co najmniej 100 mg/dl
(5,6 mmol/l), u 54% występowała dyslipidemia, a u 11% — cukrzyca typu 2.
Łącznie w badaniach III fazy średnia wieku wynosiła 46 lat, 83% pacjentów stanowiły kobiety, 77%
— osoby rasy białej, 18% — osoby rasy czarnej, a 5% — osoby innych ras. Wyjściowa średnia
wartość BMI wynosiła 36 kg/m2
, a średnia wartość obwodu w pasie — 110 cm. Dwoma
równorzędnymi punktami końcowymi były: procentowa zmiana wyjściowej masy ciała oraz odsetek
pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową łączną redukcję masy ciała. Podsumowania
danych na temat średniej zmiany masy ciała zostały sporządzone dla populacji ITT (populacji zgodnej
z zamiarem leczenia, ang. intent-to-treat population) — którą stanowili wszyscy poddani randomizacji
uczestnicy badania z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty
wyjściowej i podczas co najmniej jednej późniejszej wizyty w fazie leczenia — z uzupełnieniem
brakujących wartości metodą LOCF (ang. last observation carried forward; polegającą na zastąpieniu
brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą), a także dla populacji pacjentów,
którzy ukończyli badane leczenie. Posumowania danych na temat odsetka pacjentów uzyskujących
co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcję masy ciała zostały sporządzone dla
populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji z uzupełnieniem brakujących wartości
metodą BOCF (ang. baseline observation carried forward; polegającą na zastąpieniu brakującej
wartości danego parametru wartością wyjściową). Ogólnie rzecz biorąc, we wszystkich badaniach
i we wszystkich badanych grupach poziom adherencji był zbliżony. Dla wszystkich badań III fazy
łącznie wartości wskaźnika adherencji były następujące: 67% dla NB i 74% dla placebo w 16.
tygodniu, 63% dla NB i 65% dla placebo w 26. tygodniu oraz 55% dla NB i 55% dla placebo w 52.
tygodniu.
Jak wynika z tabeli 2, w badaniu NB-301 średnia procentowa redukcja masy ciała wyniosła 5,4% w
grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 1,3% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję wyjściowej masy ciała o
co najmniej 5%, był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (31%) niż
w przypadku stosowania placebo (12%) (tabela 3). W kohorcie pacjentów, którzy ukończyli
56 tygodni badanego leczenia, większą redukcję masy ciała stwierdzono w przypadku skojarzenia
naltrekson + bupropion (8,1%) niż w przypadku placebo (1,8%). Porównywalne wyniki uzyskano w
podobnie skonstruowanym badaniu NB-303 — na podstawie oceny punktu końcowego przypadającej
w 28. tygodniu tego badania stwierdzono bowiem znamiennie większą redukcję masy ciała u
pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo
oraz utrzymanie się uzyskanej redukcji masy ciała do końca badania, które miało miejsce w 56.
tygodniu (tabela 3).
Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniano też w przypadku stosowania go w skojarzeniu z
intensywnym programem zmiany zachowań (badanie NB-302). W badaniu tym stwierdzono większą
niż w badaniu NB-301 redukcję wyjściowej masy ciała zarówno w przypadku 56 tygodni stosowania
18
skojarzenia naltrekson + bupropion (8,1% wobec 5,4% w badaniu NB-301), jak i w przypadku
stosowania placebo (4,9% wobec 1,3% w badaniu NB-301).
Wyniki leczenia stwierdzane u pacjentów z otyłością lub nadwagą oraz cukrzycą typu 2 (badanie
NB-304) były nieco słabiej wyrażone niż w pozostałych badaniach III fazy. W tej populacji pacjentów
skojarzenie naltrekson + bupropion okazało się znamiennie bardziej skuteczne niż placebo (redukcja
wyjściowej masy ciała o odpowiednio 3,7% i 1,7%, p < 0,001).
Tabela 2.
Średnia redukcja wyjściowej masy ciała (wyrażona w %) w badaniach III fazy dotyczących
stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (NB) — stwierdzona w 56. tygodniu badań NB-301,
NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303
56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie
NB-301
Badanie
NB-302
Badanie
NB-304
Badanie
NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja ITT+
N 538 536 565 196 321 166 943 474
Wyjściowa
masa ciała (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4
Średnia
procentowa
zmiana
wyjściowej
masy ciała
wyliczona
metodą
najmniejszych
kwadratów
(95% CI)
-5,4*
(-6,0; -4,8)
-1,3
(-1,9; -0,7)
-8,1*
(-8,8; -7,4)
-4,9
(-6,1; -3,7)
-3,7*
(-4,3; -3,1)
-1,7
(-2,5; -0,9)
-5,7*
(-6,1; -5,3)
-1,9
(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Wyjściowa
masa ciała (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,1 101,2 99,0
Średnia
procentowa
zmiana
wyjściowej
masy ciała
wyliczona
metodą
najmniejszych
kwadratów
(95% CI)
-8,1
(-9,0; -7,2)
-1,8
(-2,7; -0,9)
-11,5
(-12,6; -10,4)
-7,3
(-9,0; -5,6)
-5,9
(-6,8; -5,0)
-2,2
(-3,4; -1,0)
-7,8
(-8,3; -7,3)
-2,4
(-3,0; -1,8)
CI — przedział ufności. Granice 95% przedziałów ufności wyliczono z następującego wzoru: średnia wyliczona
metodą najmniejszych kwadratów ± 1.96 x błąd standardowy. + Pacjenci poddani randomizacji z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty
wyjściowej i podczas co najmniej jednej późniejszej wizyty w fazie leczenia. Wyniki uzyskane z zastooswaniem
metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas
dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304)
lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303).
* Dla porównania z placebo — p < 0,001.
Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób
towarzyszących lub pacjentów z nadwagą bądź otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302
stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena głównego
punktu końcowego następowała już w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących
się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem
pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.
19
Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej
masy ciała był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion niż
w przypadku stosowania placebo we wszystkich czterech badaniach III fazy dotyczących otyłości
(tabela 3).
Tabela 3.
Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej
masy ciała stwierdzoną w 56. tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu
badania NB-303
56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie
NB-301
Badanie
NB-302
Badanie
NB-304
Badanie
NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Populacja zrandomizowana+
N 583 581 591 202 335 170 1001 495
Redukcja
masy ciała o
≥5%
31* 12 46** 34 28* 14 42* 14
Redukcja
masy ciała o
≥10 %
17* 5 30* 17 13** 5 22* 6
Pacjenci, którzy ukończyli badanie++
N 296 290 301 106 175 100 619 319
Redukcja
masy ciała o
≥5%
62 23 80 60 53 24 69 22
Redukcja
masy ciała o
≥10 %
34 11 55 30 26 8 36 9
+ Z zastępowaniem brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową (metoda BOCF). ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas
dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304)
lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303).
* Dla porównania z placebo — p < 0,001.
* Dla porównania z placebo — p < 0,01.
Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób
towarzyszących lub pacjentów z nadwagą bądź otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302
stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena głównego
punktu końcowego następowała w już 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących
się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem
pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.
Wśród pacjentów z odnotowanymi danymi w 16. tygodniu każdego z czterech badań klinicznych III
fazy odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową redukcją wyjściowej masy ciała wyniósł 50,8% w
przypadku pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 19,3% w przypadku
pacjentów otrzymujących placebo (pacjenci z odpowiedzią na badane leczenie w 16. tygodniu
badania). Na koniec 1. roku, wśród wspomnianych wyżej pacjentów z odpowiedzią na badane leczenie
w 16. tygodniu badania, średnia procentowa redukcja wyjściowej masy ciała (wyliczona z
zastosowaniem metody LOCF) osiągnęła wartość 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących
skojarzenie naltrekson + bupropion, przy czym w przypadku 55% pacjentów odnotowano ponad
10-procentową redukcję wyjściowej masy ciała. Ponadto, u pacjentów z odpowiedzią na badane
leczenie w 16. tygodniu badania, którzy otrzymywali skojarzenie naltrekson + bupropion, stwierdzono
duży wskaźnik retencji — pierwszy rok leczenia ukończyło bowiem aż 87% pacjentów. Próg co
najmniej 5-procentowej redukcji wyjściowej masy ciała stwierdzonej w 16. tygodniu badania
cechował się wartością wynoszącą 86,4% predykcyjną dodatnią i wynoszącą 84,8% wartością
predykcyjną ujemną dla ustalenia, czy u danego pacjenta otrzymującego skojarzenie naltrekson +
bupropion zostanie w 56. tygodniu badania stwierdzona co najmniej 5-procentowa redukcja
wyjściowej masy ciała. U pacjentów niespełniających kryterium wczesnej odpowiedzi na badane
leczenie nie stwierdzono gorszej tolerancji ani mniejszego bezpieczeństwa badanego produktu
leczniczego w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiła wczesna odpowiedź na badane leczenie.
20
Wpływ na parametry krążeniowe i metaboliczne
We wszystkich czterech badaniach III fazy, w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson +
bupropion stwierdzono większą niż w przypadku stosowania placebo poprawę w zakresie obwodu
w pasie (również u pacjentów z cukrzycą typu 2), stężenia triglicerydów, stężenia HDL-C oraz
stosunku LDL-C/HDL-C (tabela 4). Poprawę w zakresie stężenia triglycerydów, stężenia HDL-C oraz
stosunku LDL-C/HDL-C wykazano u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion ze
stwierdzaną wyjściowo dyslipidemią bez względu na leczenie dyslipidemii. Zmiany wartości
średniego ciśnienia tętniczego opisano w punkcie 4.4. U pacjentów bez cukrzycy typu 2
otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono ponadto zmniejszenie insulinemii na
czczo oraz wartości wskaźnika HOMA-IR będącego miarą insulinooporności.
Wpływ na stopień wyrównania glikemii u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2
Po 56 tygodniach badanego leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) w grupie
otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono wyraźniejszą poprawę w zakresie
parametrów wyrównania glikemii niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 4). Podczas pierwszej
wizyty po wizycie wyjściowej (16. tydzień badania) stwierdzono większą poprawę w zakresie odsetka
HbA1c niż w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Średnia zmiana wyjściowego odsetka HbA1c
w 56. tygodniu badania wyniosła –0,63 punktu procentowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie
naltrekson + bupropion i –0,14 punktu procentowego u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).
U pacjentów z wyjściowym odsetkiem HbA1c powyżej 8% (czyli 64 mmol/mol) stwierdzona we
wspomnianym powyżej punkcie czasowym zmiana wyniosła –1,1 punktu procentowego u pacjentów
otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion
i –0,5 punktu procentowego u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących
skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono też wyraźniejszą niż w przypadku stosowania placebo
poprawę w zakresie glikemii na czczo, insulinemii na czczo, wartości HOMA-IR oraz odsetka
pacjentów wymagających stosowania ratunkowych hipoglikemizujących produktów leczniczych.
21
Tabela 4.
Zmiany wartości wyjściowych parametrów krążeniowych i metabolicznych stwierdzone w 56.
tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303
56. tydzień badania 28. tydzień badania
Badanie
NB-301
Badanie
NB-302
Badanie
NB-304
Badanie
NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Pełna populacja do analizy+
N 471 511 482 193 265 159 825 456
Obwód w pasie,
cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,7
Stężenie
triglicerydów,
% zmiana
-12,7* -3,1 -16,6* -8,5 -11,2* -0,8 -7,3* -1,4
Stężenie
HDL-C,
mg/dl
3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,4
Stosunek
LDL-C/HDL-C -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,07
HbA1c, % Nie dotyczy -0,6* -0,1 Nie dotyczy
Glikemia na
czczo, mg/dl -3,2* -1,3 -2,4 -1,1 -11,9 -4,0 -2,1 -1,7
Insulinemia na
czczo,
% zmiana
-17,1* -4,6 -28,0* -15,5 -13,5 -10,4 -14,1* -0,5
HOMA-IR,
% zmiana -20,2* -5,9 -29,9* -16,6 -20,6 -14,7 -16,4* -4,2
+ Oparta na przenoszeniu ostatniej dostępnej wartości danego parametru w miejsce kolejnych obserwacji, dla
których informacja nie jest dostepna, w trakcie przyjmowania badanego produktu leczniczego.
* Dla porównania z grupą placebo — p < 0,05 (wartości nominalne).
Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób
towarzyszących lub pacjentów z nadwagą bądź otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302
stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena głównego
punktu końcowego następowała w już 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących
się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem
pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.
Wpływ na skład ciała
W podgrupie pacjentów oznaczano skład ciała metodą absorpcjometrii podwójnej wiązki
promieniowania rentgenowskiego (DEXA) (79 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson +
bupropion i 45 pacjentów otrzymujących placebo) oraz wielorzędowej tomografii komputerowej (34
pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 24 pacjentów otrzymujących placebo).
Ocena metodą DEXA wykazała, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion było związane z
większą redukcją w stosunku do wartości wyjściowych masy tkanki tłuszczowej w całym ciele oraz
masy trzewnej tkanki tłuszczowej niż miało to miejsce w przypadku placebo. Jak należało się
spodziewać, u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większy
aniżeli u pacjentów otrzymujących placebo średni wzrost w stosunku do wartości wyjściowych
beztłuszczowej masy ciała wyrażonej jako procent całkowitej masy ciała. Wyniki te wskazują, że
uzyskana redukcja masy ciała wynikała głownie z redukcji masy tkanki tłuszczowej, w tym trzewnej
tkanki tłuszczowej,
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Mysimba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w otyłości (stosowanie u dzieci i
młodzieży, patrz punkt 4.2). Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i
młodzieży.
22
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
W przeprowadzonym badaniu biodostępności względnej po podaniu dawki pojedynczej zdrowym
ochotnikom wykazano, że skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek, po skorygowaniu
danych ze względu na dawkę, jest w oparciu o ocenę stosunku średnich wartości AUC0-∞ i 90%
przedziałów ufności biorównoważne naltreksonowi w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) lub
bupropionowi w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR) podawanych w monoterapii.
Wchłanianie:
Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym
ochotnikom maksymalne stężenie naltreksonu osiągane było po około 2 godzinach,
a bupropionu — po około 3 godzinach od podania skojarzenia naltrekson + bupropion. Nie
stwierdzono żadnych różnic biodostępności (za której miarę przyjęto wartość AUC) naltreksonu ani
bupropionu w zależności od tego, czy substancje te podawane były w skojarzeniu, czy każda z nich
podawana była z osobna. Ze względu jednak na przedłużony charakter uwalniania substancji
czynnych z skojarzenia naltrekson + bupropion, wartość Cmax naltreksonu była znacznie niższa niż w
przypadku 50 mg chlorowodorku naltreksonu w postaci IR podanego w monoterapii (około 2 krotna
różnica po skorygowaniu danych ze względu na dawkę). Wartość Cmax bupropionu uwalnianego z
skojarzenia naltrekson + bupropion (180 mg chlorowodorku bupropionu) była równoważna wartości
Cmax bupropionu uwalnianego z postaci PR (150 mg chlorowodorku bupropionu), wskazując, iż
wartość Cmax bupropionu po podaniu skojarzenia naltrekson + bupropion (360 mg chlorowodorku
bupropionu na dobę) jest porównywalna z wartością osiąganą po podaniu komercyjnie dostępnego
bupropionu w postaci PR (300 mg chlorowodorku bupropionu na dobę) stosowanego w monoterapii.
Naltrekson i bupropion dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (>90% podanej dawki ulega
wchłonięciu), choć naltrekson ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia ograniczającemu jego
biodostępność ogólnoustrojową — do krążenia ogólnego dociera bowiem w postaci niezmienionej
jedynie 5-6% podanej dawki.
Wpływ pokarmu:
Kiedy skojarzenie naltrekson + bupropion podawano w trakcie posiłku wysokotłuszczowego,
stwierdzano w przypadku naltreksonu wzrost AUC o 2,1 razy, a Cmax o 3,7 razy, a w przypadku
bupropionu wzrost AUC o 1,4 razy, a Cmax o 1,8 razy. W stanie stacjonarnym obecność treści
pokarmowej prowadziła w przypadku naltreksonu do wzrostu AUC o 1,7 razy, a Cmax o 1,9 razy, a w
przypadku bupropionu do wzrostu AUC o 1,1 razy, a Cmax o 1,3 razy. W doświadczeniach klinicznych
badano różnorodne warunki stosowania w relacji do pokarmu, uzyskując dane wskazujące na
zasadność przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek
w trakcie posiłku.
Dystrybucja:
Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym naltreksonu i bupropionu po podaniu doustnym
w postaci skojarzenia naltrekson + bupropion, Vss/F, wynosiła 5697 litrów dla naltreksonu
i 880 litrów dla bupropionu.
Stopień wiązania z białkami osocza nie jest duży i wynosi 21% dla naltreksonu i 84% dla bupropionu,
wskazując na niski potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami czynnymi na zasadzie
wypierania z miejsc wiązania.
Metabolizm i eliminacja:
Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym
ochotnikom średnia półokresu eliminacji T½ naltreksonu wynosiła około 5 godzin,
a bupropionu — około 21 godzin.
Naltrekson
Głównym metabolitem naltreksonu jest 6-beta-naltreksol. Choć 6-beta-naltreksol wykazuje słabsze
działanie od naltreksonu, to jego eliminacja przebiega wolniej, w związku z czym utrzymuje się
w krążeniu w dużo wyższych stężeniach niż naltrekson. Ani naltrekson, ani 6-beta-naltreksol nie są
metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, a badania in vitro wskazują, że nie występuje w
23
ich przypadku potencjalna możliwość hamowania aktywności czy indukowania ekspresji żadnych
ważnych izoenzymów. Naktrekson jest metabolizowany głównie do 6-beta-naltreksolu przez
dehydrogenazy dihydrodiolowe (DD1, DD2 i DD4). Do innych ważnych metabolitów należą
2-hydroksy-3-O-metylonaltrekson i 2-hydroksy-3-O-metylo-6-beta-naltreksol, które powstają, jak się
uważa, pod wpływem -O-metylotransferaz katecholowych (COMT), oraz glukuronidy, których
powstawanie, jak się sądzi, katalizowane jest przez UGT1A1 i UGT2B7.
Naltrekson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (od 37% do 60% podanej dawki).
Wartość pochodna wydalania nerkowego naltreksonu po podaniu doustnym, po uwzględnieniu
wiązania z białkami osocza, wynosi 89 ml/min. Enzym odpowiedzialny za główny szlak eliminacji nie
jest znany. Wydalanie z kałem odgrywa poboczną rolę w eliminacji naltreksonu.
Bupropion
Bupropion jest w znacznej części metabolizowany do trzech metabolitów farmakologicznie czynnych:
hydroksybupropionu, treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu. Metabolity te cechują się
dłuższym półokresem eliminacji niż bupropion i w większym zakresie ulegają kumulacji. Wyniki
badań in vitro wskazują, że głównym izoenzymem zaangażowanym w generowanie
hydroksybupropionu jest izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1
odgrywają tu mniejszą rolę. Z kolei powstawanie treohydrobupropionu, jak wynika z danych
literaturowych, pośredniczone jest przez dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu 1. Szlak
metaboliczny odpowiedzialny za generowanie erytrohydrobupropionu nie został zidentyfikowany.
Bupropion i jego metabolity hamują aktywność izoenzymu CYP2D6. Stopień wiązania z białkami
osocza hydroksybupropionu jest podobny do bupropionu (84%), natomiast dwa pozostałe metabolity
cechują się mniej więcej o połowę mniejszym stopniem wiązania.
Po podaniu doustnym u ludzi 200 mg chlorowodorku 14C-bupropionu 87% radioaktywnej dawki
wykryto w moczu, a 10% — w kale. Frakcja podanej doustnie dawki bupropionu wydalonego w
postaci niezmienionej wyniosła 0,5%, co jest konsekwencją tego, że znaczna część podanej dawki
bupropionu ulega metabolizmowi.
Kumulacja:
Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion dwa razy na dobę, naltrekson nie ulega kumulacji,
natomiast 6-beta-naltreksol — tak. Opierając się na okresie półtrwania 6-beta-naltreksolu można
oszacować, że jego stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu około 3 dni. Metabolity bupropionu (oraz
w mniejszym stopniu niezmetabolizowany bupropion) ulegają kumulacji, a ich stężenia osiągają stan
stacjonarny w ciągu około tygodnia. Nie przeprowadzono żadnego badania porównującego pod
względem AUC lub Cmax skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek PR z bupropionem IR
lub naltreksonem IR podawanymi w monoterapii w dawkach wielokrotnych (tzn. w warunkach stanu
stacjonarnego).
Szczególne populacje pacjentów
Płeć i rasa: Analiza zbiorcza danych na temat skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła
żadnych istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od płci czy rasy. Należy
jednak zaznaczyć, że jedynie pacjenci rasy białej i czarnej byli badani w znaczącym zakresie. Nie ma
konieczności stosowania odmiennego dawkowania ze względu na płeć czy rasę.
Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka skojarzenia naltrekson + bupropion nie była badana w
populacji osób w podeszłym wieku. Ponieważ metabolity naltreksonu i bupropionu wydalane są
głównie z moczem, a u osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania
zaburzonej czynności nerek, należy w związku z tym rozważnie dobierać dawkę,
a korzystne może też być monitorowanie czynności nerek. Stosowanie skojarzenia naltrekson +
bupropion u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest niezalecane.
Palacze tytoniu: Analiza zbiorcza danych na temat skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła
żadnych istotnych różnic w stężeniu naltreksonu czy bupropionu w osoczu w zależności od tego, czy
24
dana osoba pali, czy nie. Wpływ palenia papierosów na farmakokinetykę bupropionu badano u 34
zdrowych ochotników obu płci, przy czym 17 z nich długotrwale paliło papierosy,
a pozostałych 17 nie paliło w ogóle. Po podaniu doustnym chlorowodorku bupropionu w dawce
jednorazowej 150 mg nie odnotowano żadnych statystycznie znamiennych różnic między palaczami
a osobami niepalącymi w zakresie Cmax, okresu półtrwania, Tmax, AUC czy klirensu bupropionu czy
jego farmakologicznie czynnych metabolitów.
Zaburzenia czynności wątroby: Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących
stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W
oparciu o informacje pochodzące z opublikowanego piśmiennictwa i druków informacyjnych
produktów leczniczych zawierających poszczególne substancje czynne można stwierdzić, iż poziom
ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z marskością wątroby, której towarzyszy umiarkowana lub
ciężka niewydolność tego narządu, jest znamiennie większy zarówno w przypadku bupropionu i jego
metabolitów (od 2 do 3 razy), jak i w przypadku naltreksonu i jego metabolitów (do 10 razy). U
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion
jest przeciwwskazane, a u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby
— jest niezalecane.
Zaburzenia czynności nerek: Nie przeprowadzono żadnego badania farmakokinetycznego dotyczącego
konkretnie stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów
z zaburzenieami czynności nerek. W oparciu o informacje pochodzące z opublikowanego
piśmiennictwa i druków informacyjnych produktów leczniczych zawierających poszczególne
substancje czynne można stwierdzić, iż poziom ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów
z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek jest znamiennie większy zarówno w przypadku
bupropionu i jego metabolitów (od 2 do 3 razy), jak i w przypadku naltreksonu i jego metabolitów.
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzenimi czynności nerek
stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek — jest niezalecane.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie badano na zwierzętach skutków działania skojarzeniabupropionu
i naltreksonu.
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego
wpływu na rozród nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych
wszelkie działania obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną
ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Są jednak pewne dowody na ujawnianie się działania hepatotoksycznego w miarę zwiększania dawki,
bowiem u ludzi stosujących dawki lecznicze i wyższe opisywano przypadki wzrostu aktywności
enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Choć w badaniach na zwierzętach widywane są
zmiany w wątrobie przy stosowaniu bupropionu, to stanowią one efekt działania induktora enzymów
wątrobowych. W dawkach zalecanych u ludzi bupropion nie indukuje swojego własnego
metabolizmu. Wskazuje to zatem na to, że zmiany wątrobowe stwierdzane u zwierząt laboratoryjnych
mają jedynie ograniczone znaczenie w ogólnej ocenie i ocenie ryzyka związanego ze stosowaniem
bupropionu.
Toksyczny wpływ na rozrodczość:
Naltrekson (w dawce 100 mg/kg/dobę, która w przybliżeniu odpowiada 30-krotności dawki
naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion w przeliczeniu na mg/m2
) wywoływał
znamienny wzrost częstości występowania ciąż urojonych u szczurów. Stwierdzano też spadek
częstości zachodzenia w ciążę u krytych samic szczura. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność
samców przy tym poziomie dawki. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek
przełożenie na płodność u ludzi.
Wykazano, że naltrekson wywiera działanie zarodkobójcze u samic szczura, kiedy podawany jest
25
w dawce 100 mg/kg/dobę (odpowiadającej 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej
z skojarzenia naltrekson + bupropion) przed ciążą i przez cały okres ciąży, oraz u samic królika, kiedy
podawany jest w dawce 60 mg/kg/dobę (odpowiadającej 36-krotności dawki naltreksonu uwalnianej z
skojarzenia naltrekson + bupropion) podczas okresu organogenezy.
W badaniu wpływu bupropionu na płodność, w którym szczurom podawano dawki sięgające
300 mg/kg/dobę (odpowiadające dawkom sięgającym 8-krotności dawki bupropionu uwalnianej
z skojarzenia naltrekson + bupropion) nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie upośledzające
płodność.
Genotoksyczność:
W przypadku naltreksonu uzyskano ujemne wyniki w następujących badaniach genotoksyczności
w warunkach in vitro: w teście mutacji powrotnych na bakteriach (teście Amesa), w teście
dziedzicznych translokacji, w teście wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajnika chomika
chińskiego (CHO) oraz w teście mutacji genu kinazy tymidynowej na komórkach chłoniaka myszy.
W przypadku naltreksonu uzyskano też ujemne wyniki w przeprowadzanym w warunkach in vivo
teście mikrojąderkowym na myszach. Dodatnie wyniki dla naltreksonu uzyskano natomiast
w następujących testach: w teście na wykrywanie recesywnych mutacji letalnych u muszki owocowej,
w testach nieswoistego uszkodzenia i naprawy DNA na komórkach E.coli i komórkach WI-38 oraz
w badaniu moczu w kierunku metylowanych reszt histydyny. Nie wiadomo, jakie jest znaczenie
kliniczne tych obserwacji.
Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że choć bupropion jest słabym mutagenem dla komórek
bakteryjnych, to nie wywiera żadnego działania mutagennego na komórki ssaków, w związku z czym
nie stanowi żadnego zagrożenia jako środek genotoksyczny dla ludzi. W badaniach na myszach
i szczurach potwierdzono brak działania rakotwórczego w tych gatunkach.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Chlorowodorek cysteiny
Celuloza mikrokrystaliczna
Hydroksypropyloceluloza
Stearynian magnezu
Laktoza bezwodna
Laktoza jednowodna
Krospowidon typu A
Lak aluminiowy z indygotyną (E132)
Hypromeloza
Disodu edetynian
Krzemionka koloidalna
Otoczka tabletki:
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Lak aluminiowy z indygotyną (E132)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
26
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PCTFE/Aluminium.
Wielkość opakowania: 112 tabletek
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orexigen Therapeutics Ireland Limited
2nd Floor
Palmerston House, Fenian Street
Dublin 2
Irlandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/988/001
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji
Leków http://www.ema.europa.eu.