Sildenafil Espefa

1
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sildenafil Espefa 100 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 100 mg syldenafilu w postaci syldenafilu cytrynianu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletka koloru niebieskiego, okrągła, dwustronnie wypukła, z wytłoczonym „126” na jednej stronie i „J” na
drugiej stronie, z linią podziału.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Sildenafil Espefa jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn z zaburzeniami
erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do odbycia stosunku
płciowego.
W celu skutecznego działania produktu leczniczego Sildenafil Espefa niezbędna jest stymulacja seksualna.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Stosowanie u dorosłych
Zalecana dawka to 50 mg syldenafilu przyjmowane, w zależności od potrzeb, około godzinę przed
planowaną aktywnością seksualną.
W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub
zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sildenafil Espefa częściej niż raz na dobę. Jeżeli produkt
leczniczy Sildenafil Espefa jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania produktu leczniczego
może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu leczniczego na czczo (patrz punkt 5.2).
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) nie jest konieczne.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych” dotyczą także pacjentów
z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), ze względu na
zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności
i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, maksymalnie do
100 mg (w razie konieczności).
2
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na zmniejszony klirens
syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu
leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, maksymalnie do 100 mg (w razie
konieczności).
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Sildenafil Espefa nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.
Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze
U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie dawki
początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir, którego nie zaleca się stosować
jednocześnie z syldenafilem (patrz punkt 4.4).
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących leki
α-adrenolityczne, stan takich pacjentów powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem leczenia
syldenafilem. Dodatkowo należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkty
4.4 i 4.5).
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
Ze względu na wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny
guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) nasila on hipotensyjne działanie azotanów.
Przeciwwskazane jest zatem równoczesne stosowanie syldenafilu z lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi
jak azotyn amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci.
Produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu nie należy stosować
u mężczyzn, u których aktywność seksualna nie jest wskazana (np. pacjenci z ciężkimi chorobami układu
sercowo-naczyniowego, takimi jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).
Produkt leczniczy Sildenafil Espefa jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku
w wyniku niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang.
Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy
nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).
Nie badano bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w następujących grupach pacjentów : pacjenci z ciężką
niewydolnością wątroby, hipotonią (ciśnienie krwi < 90/50 mm Hg), po niedawno przebytym udarze lub
zawale serca oraz ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami degeneracyjnymi siatkówki, takimi jak retinitis
pigmentosa (niewielka część tych pacjentów ma genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości
fosfodiesterazy siatkówki). Stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe
i przedmiotowe pacjenta, w celu rozpoznania zaburzenia erekcji i określenia jego przyczyn.
3
Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka
Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia, przed
rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu sercowonaczyniowego pacjenta. Syldenafil, wykazując właściwość rozszerzania naczyń powoduje niewielkie,
przemijające obniżenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu lekarz powinien
ocenić, czy pacjent może być podatny na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności
seksualnej. Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia krwionośne wykazują pacjenci
z utrudnieniem odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężeniem ujścia aorty czy kardiomiopatią
przerostową z zawężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej,
charakteryzującym się silnym zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ
nerwowy.
Sildenafil Espefa nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).
Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu, zgłaszano przypadki związanych z czasem stosowania produktu
leczniczego, ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia
sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok
mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie czy niedociśnienie.
Większość z tych pacjentów, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami
ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele działań niepożądanych wystąpiło w czasie
stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci,
u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu syldenafilu zanim doszło do aktywności
seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami
a czynnikami, które je mogły wywołać.
Priapizm
Produkty lecznicze przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafil, należy stosować ostrożnie
u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub
choroba Peyroniego) oraz z chorobami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (takimi jak
niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).
Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku
erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną.
Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty
potencji.
Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji
Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi
inhibitorami PDE5, terapiami tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) z zastosowaniem syldenafilu
(REVATIO) czy innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Nie zaleca się stosowania takich połączeń.
Zaburzenia widzenia
W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontaniczne przypadki
zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Przypadki niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej
neuropatii nerwu wzrokowego, rzadko występującej choroby, były zgłaszane spontanicznie i w badaniach
obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8).
Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia przerwali
przyjmowanie produktu leczniczego Sildenafil Espefa i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem
(patrz punkt 4.3).
4
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z lekami -adrenolitycznymi
Należy zachować ostrożność przy podawaniu syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne,
ponieważ jednoczesne ich stosowanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych,
podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego leki
α-adrenolityczne powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem.
Należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien
poinformować pacjenta co należy uczynić w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.
Wpływ na krwawienie
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila
przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa
stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową.
Dlatego u tych pacjentów syldenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu możliwych korzyści
i zagrożeń.
Kobiety
Produkt leczniczy Sildenafil Espefa nie jest wskazany do stosowania u kobiet.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu
Badania in vitro
Syldenafil metabolizowany jest przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie jego izoenzym 3A4
i w mniejszym stopniu 2C9. Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu,
zaś induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu.
Badania in vivo
Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie
klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak
ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia
częstości występowania działań niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu
z inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.
Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV będącego bardzo silnym inhibitorem P450,
w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg), powodowało
zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000%
(11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło ok. 200 ng/ml
w porównaniu ze stężeniem ok. 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem
rytonawiru na układ enzymatyczny cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na parametry
farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się
jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.4).
Maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekroczyć w tych warunkach 25 mg w ciągu 48 godzin.
Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru, inhibitora proteazy HIV, będącego inhibitorem CYP3A4 w stanie
równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowało zwiększenie
Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry
5
farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych
inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, mogłoby wywierać silniejszy wpływ.
Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem
CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC
syldenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu stosowania
azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu
oraz jego głównych krążących metabolitów. Zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg (będącej
inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4) u zdrowych ochotników jednocześnie
z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.
Sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie
zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.
Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu)
nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.
Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi produktami
leczniczymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na
farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich
jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków
pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny,
antagonistów wapnia, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak
ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne
podawanie antagonisty endoteliny – bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz
prawdopodobnie CYP2C19), w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie
stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę), powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6%
i Cmax syldenafilu o 55,4%. Zatem równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak
ryfampicyna, spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Nikorandyl - jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu
może powodować poważne interakcje z syldenafilem.
Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze
Badania in vitro
Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1
i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu
zalecanych dawek) wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy Sildenafil Espefa
wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.
Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak
teofilina lub dipirydamol.
Badania in vivo
W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek
azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil nasila
hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek
azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do
objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin
od podania syldenafilu (patrz punkt 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji
międzylekowych, lek -adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były
jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. Benign prostatic
6
hyperplasia, BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie
dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mmHg, 9/5mmHg i 8/4 mmHg,
a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mmHg,
11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom
uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy
niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do
omdleń.
Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi
przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg).
Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego
(150 mg).
Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników,
u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.
Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil
(w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi:
lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami
angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia
i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i lekami blokującymi
receptory -adrenergiczne. W specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym,
podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie
skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe obniżenie
ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia
krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu (patrz punkt
5.1).
Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV:
sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.
U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował
zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Sildenafil Espefa nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.
Nie przeprowadzono odpowiednich, ściśle kontrolowanych badań z udziałem kobiet w okresie ciąży lub
karmienia piersią.
W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach, po zastosowaniu syldenafilu
podanego doustnie nie stwierdzono działań niepożądanych w tym zakresie.
Po podaniu jednorazowej doustnej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian
w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 5.1).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na doniesienia z badań klinicznych nad syldenafilem o występowaniu zawrotów głowy
i zaburzeniach widzenia, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na przyjęcie produktu leczniczego Sildenafil
Espefa zanim przystąpią do prowadzenia pojazdu bądź obsługiwania maszyn.
7
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa syldenafilu oparto na danych dotyczących 9570 pacjentów w 74 badaniach klinicznych
prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych
najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należały: ból
głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zatkany nos, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca,
zaburzenia widzenia, widzenie na niebiesko oraz niewyraźne widzenie.
Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii
po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą okresu ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie
działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych
dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tychże działań.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane,
których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów
przyjmujących placebo w badaniach klinicznych. Działania te pogrupowano ze względu na układy narządów,
w obrębie których je stwierdzano, i częstości ich występowania (bardzo często (≥1/10), często
(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)).
Dodatkowo, istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, które miały miejsce po
dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, wymieniono jako działania niepożądane o nieznanej częstości
występowania.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie
ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania
przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo
w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz istotne z medycznego punktu widzenia działania
niepożądane, które miały miejsce po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu.
Klasyfikacja układów
i narządów
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Niezbyt często: nieżyt nosa
Zaburzenia układu
immunologicznego
Niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia układu
nerwowego
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy
Niezbyt często: senność, niedoczulica
Rzadko: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny,
drgawki*
, drgawki nawracające*
, omdlenie
Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia barwnego**
, zaburzenia widzenia,
niewyraźne widzenie
Niezbyt często: zaburzenia łzawienia***
, ból oczu, światłowstręt,
fotopsja, przekrwienie oka, jaskrawe widzenie, zapalenie spojówek
Rzadko: przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego
niezwiązana z zapaleniem tętnic (NAION)*
, zamknięcie naczyń
8
siatkówki*
, krwotok siatkówkowy, retinopatia miażdżycowa,
zaburzenia siatkówki, jaskra, ubytki pola widzenia, widzenie
podwójne, zmniejszona ostrość widzenia, krótkowzroczność,
niedomoga widzenia, zmętnienie ciała szklistego, zaburzenie
tęczówki, rozszerzenie źrenicy, widzenie obwódek wokół źródeł
światła (ang. halo vision), obrzęk oka, obrzmienie oka, zaburzenia
oka, przekrwienie spojówek, podrażnienie oka, nieprawidłowe
odczucia we wnętrzu oka, obrzęk powieki, odbarwienie twardówki
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, szum w
uszach
Rzadko: utrata słuchu
Zaburzenia serca Niezbyt często: tachykardia, kołatania serca
Rzadko: nagła śmierć sercowa*
, zawał mięśnia sercowego, arytmia
komorowa*
, migotanie przedsionków, niestabilna dławica
Zaburzenia naczyniowe Często: nagłe zaczerwienienia, uderzenia gorąca
Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często: uczucie zatkanego nosa
Niezbyt często: krwawienie z nosa, zatkanie zatok
Rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk nosa, suchość nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność
Niezbyt często: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej
części jamy brzusznej, suchość w ustach
Rzadko: niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt często: wysypka
Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven Johnson Syndrome,
SJS)*
, martwica toksyczna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis,
TEN)*
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: ból mięśni, ból w kończynie
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często: krwiomocz
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Rzadko: krwawienie z prącia, priapizm*
, krwawa sperma, nasilona
erekcja
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie, uczucie gorąca
Rzadko: drażliwość
Badania diagnostyczne Niezbyt często: przyspieszona akcja serca
*Zgłaszane tylko po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu
**Zaburzenia widzenia barwnego: widzenie na zielono, chromatopsja, widzenie na niebiesko, widzenie na
czerwono, widzenie na żółto
***Zaburzenia łzawienia: zespół suchego oka, zaburzenie łzawienia, zwiększone łzawienie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
9
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki
syldenafilu dochodzące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych
po podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone.
Zastosowanie dawki 200 mg nie powodowało większej skuteczności, natomiast częstość występowania
działań niepożądanych (bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, dolegliwości dyspeptyczne, uczucie
zatkanego nosa, zmiany widzenia) była zwiększona.
W przypadkach przedawkowania, w zależności od objawów należy stosować standardowe leczenie
podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem
przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu produktu leczniczego.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji
kod ATC: G04BE03
Mechanizm działania
Syldenafil jest przeznaczony do stosowania doustnego w leczeniu zaburzeń erekcji. W naturalnych
warunkach, tzn. w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przywraca on zaburzony mechanizm erekcji poprzez
zwiększenie dopływu krwi do prącia.
Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za erekcję prącia jest uwalnianie tlenku azotu (NO)
w ciałach jamistych w czasie pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu następnie aktywuje enzym cyklazę
guanylową, co zwiększa poziom cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Powoduje to rozkurcz
mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwia napływ krwi do prącia.
Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która jest
odpowiedzialna za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Syldenafil wywołuje erekcję poprzez swoje działanie
obwodowe. Syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała
jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W czasie pobudzenia
seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji przemian metabolicznych, w których biorą udział tlenek azotu
i cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach
jamistych. Pobudzenie seksualne jest zatem niezbędne, aby syldenafil mógł wywierać zamierzone korzystne
działanie farmakologiczne.
Działanie farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na izoenzym PDE5, biorący udział
w mechanizmie erekcji. Wpływa na PDE5 silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej
selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę
10
oka. Stosowany w maksymalnych zalecanych dawkach, syldenafil działa na PDE5 80-krotnie bardziej
selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11.
W szczególności syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3, izoenzym
fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Aby ocenić przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne,
przeprowadzono dwa badania kliniczne. W badaniu metodą pletyzmografii prącia (RigiScan) u pacjentów
otrzymujących syldenafil (będących na czczo) stwierdzono, że mediana czasu osiągnięcia erekcji
o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut
(zakres od 12 do 37 minut). W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil
po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.
Syldenafil powoduje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi, w większości przypadków bez
istotnego znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego
w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg. Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia
rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg. Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się
z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu
poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe, doustne dawki syldenafilu do 100 mg
nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.
W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg podanej 14 pacjentom
z ciężką chorobą niedokrwienną serca ( CAD) (>70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie
ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do
wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie
wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym, oceniono 144 pacjentów
z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe
(za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu
wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.
U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw
Farnsworth-Munsell'a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów
(niebieskiego/zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia syldenafilu.
Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie
aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.
Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.
W niewielkim badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi
wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce
100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test
rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).
Po podaniu jednorazowej doustnej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian
w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 4.6).
Dalsze informacje z badań klinicznych
W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wzięły
w nich udział następujące grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku (19,9%), z nadciśnieniem tętniczym
(30,9%), cukrzycą (20,3%), chorobą niedokrwienną serca (5,8%), hiperlipidemią (19,8%), po urazach rdzenia
kręgowego (0,6%), z depresją (5,2%), po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%),
po radykalnej prostatektomii (3,3%). Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco
reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy,
11
po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu
sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.3).
W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę syldenafilu, poprawę erekcji stwierdzono u 62% pacjentów
(dla dawki 25 mg), 74% (dla dawki 50 mg) oraz 82% (dla dawki 100 mg) w porównaniu do 25% pacjentów,
u których zastosowano placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość
przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo. Biorąc pod uwagę
wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu
był następujący w poszczególnych grupach: pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym (84%),
pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej (77%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu
organicznym (68%), osoby w wieku podeszłym (67%), pacjenci z cukrzycą (59%), pacjenci z chorobą
niedokrwienną serca (69%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (68%), pacjenci po przezcewkowej resekcji
gruczołu krokowego (TURP) (61%), pacjenci po radykalnej prostatektomii (43%), pacjenci po urazie rdzenia
kręgowego (83%), pacjenci z depresją (75%). W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność
syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń
erekcji (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują
po 30-120 min (średnio 60 min). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu doustnym wynosi 41%
(zakres wartości 25-63%). W zakresie zalecanych dawek (25-100 mg) po podaniu doustnym, wartości AUC
i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki.
Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie Tmax
syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na przenikanie
syldenafilu do tkanek. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie
syldenafilu w osoczu wynosiło około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil i jego główny krążący
N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w 96%, powoduje to, że średnie maksymalne stężenie
wolnej postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych
stężeń syldenafilu.
W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach
znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).
Metabolizm
Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby - głównie
przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego
N-demetylacji. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie
metabolitu na PDE5 określono in vitro na około 50% siły działania leku macierzystego, natomiast jego
stężenie w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega
dalszym przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.
12
Eliminacja
Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co daje okres półtrwania 3-5 godz. Syldenafil zarówno
po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80%
dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Osoby w wieku podeszłym
U zdrowych ochotników (w wieku ≥ 65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu, co powodowało,
że stężenie syldenafilu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu było w przybliżeniu o 90%
większe od obserwowanego u ochotników w młodszym wieku (18 - 45 lat). Z uwagi na zmieniający się
z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu
o 40%.
Zaburzenia czynności nerek
U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg
nie zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejących
zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu zwiększały się odpowiednio
o 126% i 73%. Pomimo tego, z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie
istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens
syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88%
w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Znamiennie zwiększały się ponadto
wartości AUC (o 79 %) i Cmax (o 200 %) N-demetylo metabolitu.
Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (A i B wg. Child-Pugh’a), klirens syldenafilu
ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do tych wartości
u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki syldenafilu
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa,
badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu
na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Wapnia wodorofosforan bezwodny
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki
Opadry II blue 85F505164 o składzie: alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany,
tytanu dwutlenek (E171), makrogol 4000, talk, indygotyna (E132), lak.
Opadry clear 02K19253 o składzie: hypromeloza 5cp, triacetyna.
13
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
4 szt. (1 blister po 4 szt.)
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
Chemiczno-Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy ESPEFA
ul. Juliusza Lea 208
30-133 Kraków, Polska
Tel. +48 12 639 27 27
Faks +48 12 637 96 45
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
23078
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.04.2016 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO