CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO  

Belakne Combi, 1 mg/g + 25 mg/g, żel  

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Jeden gram żelu zawiera 1 mg adapalenu i 25 mg benzoilu nadtlenku (w postaci benzoilu nadtlenku  z wodą).  

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:  

1 g żelu zawiera 40 mg glikolu propylenowego.  

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.  

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA  

Żel.  

Biały lub bardzo bladożółty, nieprzezroczysty żel.  

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  

4.1 Wskazania do stosowania  

Miejscowe leczenie trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami.  Belakne Combi jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 9 lat i starszych.  

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  

Dawkowanie  

Belakne Combi należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą  i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu  i ust (patrz punkt 4.4).  

Tuba: na jednej opuszce palca mieści się około 2,5 cm żelu, co odpowiada średniej masie około 0,5 g  żelu.  

Butelka: jedno naciśnięcie dozownika dostarcza średnio około 0,5 g żelu.  

Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie niekomedogennych preparatów  nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe  przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.  

Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta.  

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Belakne Combi u dzieci  w wieku poniżej 9 lat.  

Sposób podawania  

Podanie na skórę. 

4.3 Przeciwwskazania  

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną  w punkcie 6.1.  

- Ciąża (patrz punkt 4.6). 

- Kobiety planujące ciążę (patrz punkt 4.6).  

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Belakne Combi, żel nie należy stosować na uszkodzoną skórę o naruszonej ciągłości (rozcięcia lub otarcia),  z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym.  

Należy unikać kontaktu Belakne Combi z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W przypadku  dostania się produktu leczniczego do oka, natychmiast przemyć go ciepłą wodą.  

W razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek składnik produktu leczniczego  Belakne Combi należy przerwać jego stosowanie.  

Należy unikać nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV.  

Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Belakne Combi z wszelkimi farbowanymi materiałami, np.  z włosami lub tkaninami, ponieważ może to spowodować ich odbarwienie lub zmianę koloru.  

Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie, co odpowiada 4%  (w/w).  

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji  Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.  

Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie  ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę  jednocześnie z produktem leczniczym Belakne Combi. Nie należy jednak stosować jednocześnie produktu  leczniczego Belakne Combi z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym  mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające,  ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z produktem  leczniczym Belakne Combi.  

Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie  interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.  

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu  benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego  z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.  

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację  

Retynoidy podawane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy stosowane  miejscowo, zgodnie z zaleceniami, ogólnie uznawane są za wywołujące niewielką ekspozycję  ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Mogą jednak występować  czynniki indywidualne (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się  do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. 

Ciąża  

Stosowanie Belakne Combi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) u kobiet w ciąży lub planujących  zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo  u kobiet w ciąży.  

W badaniach na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazano działanie toksyczne  na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).  Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży  są ograniczone. W przypadku stosowania produktu leczniczego u kobiety w ciąży lub gdy pacjentka zajdzie  w ciążę w trakcie jego stosowania leczenie musi zostać przerwane.  

Karmienie piersią  

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego  adapalen i benzoilu nadtlenek do mleka zwierząt czy do mleka ludzkiego po naniesieniu na skórę.  Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy  wpływ produktu leczniczego Belakne Combi na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy  Belakne Combi może być stosowany w okresie karmienia piersią.  

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia niemowlęcia na kontakt z produktem leczniczym  Belakne Combi, nie należy go nanosić na klatkę piersiową.  

Płodność 

Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego  zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w żelu na płodność.  

Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu czy benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących  ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).  

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn  

Nie dotyczy. 

4.8 Działania niepożądane  

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i konwencją  klasyfikowania częstości występowania przyjętymi w słowniku MedDRA:  

bardzo często (≥1/10)  

często (≥1/100 do <1/10)  

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)  

rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)  

bardzo rzadko (<1/10 000)  

częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).  

Zaburzenia oka  

Częstość nieznana*: obrzęk powiek.  

Zaburzenia układu immunologicznego  

Częstość nieznana*: reakcja anafilaktyczna.  

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia  

Częstość nieznana*: ucisk w gardle, duszność.  

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej  

Często: suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry,  rumień, złuszczanie się skóry (łuszczenie).  

Niezbyt często: świąd, oparzenie słoneczne.  

Częstość nieznana*: alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból),  pęcherze, przebarwienia skóry (hiperpigmentacja i hipopigmentacja), pokrzywka, oparzenie w miejscu  aplikacji**.  

*Dane postmarketingowe  

**W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” odpowiadało powierzchownemu oparzeniu, jednak  zgłaszano też przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.  

Jeśli po naniesieniu produktu leczniczego Belakne Combi występuje podrażnienie skóry, jego  intensywność jest zazwyczaj niewielka lub średnia, a objawy nietolerancji miejscowej (zaczerwienienie,  suchość, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (o charakterze piekącym)) osiągają najwyższe  nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samoistnie.  

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych  

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie  podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych  Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych  i Produktów Biobójczych  

Al. Jerozolimskie 181C  

02-222 Warszawa  

Tel.: + 48 22 49 21 301  

Faks: + 48 22 49 21 309  

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.  4.9 Przedawkowanie  

Belakne Combi przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę.  

W razie przypadkowego spożycia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie  objawowe.  

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE  

5.1 Właściwości farmakodynamiczne  

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, retynoidy do  stosowania miejscowego w leczeniu trądziku;  

kod ATC: D10AD53  

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne  

Produkt leczniczy Belakne Combi zawiera skojarzenie dwóch substancji czynnych, których mechanizmy  działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się.  

- Adapalen: adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności  podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu  wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem 

różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Mechanizm  działania adapalenu polega na wiązaniu się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.  Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego  różnicowania komórek nabłonka mieszków włosowych, co prowadzi do zmniejszenia ilości  mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną  (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje  również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały  zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje,  że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku.  

- Benzoilu nadtlenek: wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na  bakterie P. acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym  trądzikiem. Ponadto wykazano, że benzoilu nadtlenek wywiera działanie złuszczające i keratolityczne  oraz hamuje wytwarzanie łoju, dzięki czemu przeciwdziała jego nadmiernemu wytwarzaniu  występującemu w trądziku.  

Skuteczność kliniczna złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek  u pacjentów w wieku 12 lat i starszych  

Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu  nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających  12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych,  porównujących działanie złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek  z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych – adapalenu i benzoilu nadtlenku, oraz  z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem. Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów.  Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku  12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku; w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów  zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali  produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz  na dobę, wieczorem.  

Kryteria skuteczności były następujące:  

(1) odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku”  lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA  (ang. Investigator’s Global Assessment).  

(2) Zmiana i zmiana procentowa po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego  - liczby wykwitów zapalnych  

- liczby wykwitów niezapalnych  

- łącznej liczby wykwitów  

Wyniki oceny skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 1, natomiast połączone  wyniki obu badań – w tabeli 2. W obu badaniach złożony produkt leczniczy zawierający adapalen i benzoilu  nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż stosowane pojedynczo zawarte w nim substancje czynne oraz  podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik  działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen  i benzoilu nadtlenek było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu  pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie  na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w złożonym  produkcie leczniczym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia złożonym produktem leczniczym  zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2  w odniesieniu do wykwitów zapalnych po upływie tygodnia leczenia.  

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym  a czwartym tygodniem leczenia.  

Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. 

Tabela 1. Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych  

Badanie 1  

Badanie 1  

Tydzień 12  

dane z ostatniej obserwacji  (LOCF); grupa objęta leczeniem  (ITT)  

Liczba powodzeń (odsetek  pacjentów bez lub prawie bez  trądziku)  

Mediana redukcji (redukcja %)  

Adapalen + Benzoilu  nadtlenek  

N = 149  

41 (27,5%) 

Adapalen  N = 148  

23  

(15,5%)  p = 0,008 

13  

Benzoilu  nadtlenek  N = 149  

23 (15,4%)  p = 0,003  

13 (43,6%)  

Podłoże  żelu  

N = 71  

7 (9,9%)  p = 0,002  

11 (37,8%)  

Liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%)  Liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%)  

Łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%)  

Badanie 2  

Badanie 2  

(45,7%)  p<0,001 17  

(33,3%)  p<0,001 29  

(35,4%)  p<0,001 

p<0,001  

16 (36,4%)  p<0,001  

27 (35,6%)  p<0,001  

p<0,001  

14 (37,5%)  p<0,001  

26 (31,0%)  p<0,001  

Tydzień 12  

dane z ostatniej obserwacji  (LOCF); grupa objęta leczeniem  (ITT)  

Liczba powodzeń (odsetek  pacjentów bez lub prawie bez  trądziku)  

Mediana redukcji (redukcja %)  

Adapalen + Benzoilu  nadtlenek  

N = 415  

125 (30,1%)  

Adapalen  N = 420  

83  

(19,8%)  p<0,001 

14  

Benzoilu  nadtlenek  N = 415  

92 (22,2%)  p = 0,006  

16 (55,6%)  

Podłoże  żelu  

N = 418  

47 (11,3%)  p<0,001  

10 (34,3%)  

Liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%)  

(50,0%)  p<0,001 

P = 0,068  

p<0,001  

Liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22  

(49,1%)  

p = 0,048 

20 (44,1%)  p<0,001  

14 (29,5%)  p<0,001  

Łącznej liczby wykwitów 
45 (56,3%) 
39  

(46,9%)  

p = 0,002
38 (48,1%)  

p<0,001 
24 (28,0%)  p<0,001 

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych  

Adapalen + Benzoilu  nadtlenek  

N = 564 

Adapalen N = 568  

Benzoilu  nadtlenek  N = 564 

Podłoże żelu  N = 489  

Liczba powodzeń  (odsetek pacjentów bez  lub prawie bez trądziku) Mediana redukcji  (redukcja %)  

Liczby wykwitów  zapalnych 

166 (29,4%) 106  (18,7%)  

16,0 (62,1) 14,0  (50,0) 

115 (20,4%) 54 (11,1%)  15,0 (54,0) 10,0 (35,0) 

Liczby wykwitów  niezapalnych
23,5 (52,8) 
21,0  

(45,0)
19,0 (42,5) 
14,0 (30,7) 

Łącznej liczby wykwitów 
41,0 (54,8) 
34,0  

(44,0)
33,0 (44,9) 
23,0 (29,1) 

Skuteczność kliniczna złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek  u dzieci w wieku od 9 do 11 lat  

Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało  11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity o początkowym  nasileniu w skali IGA określonym na poziomie 3 (umiarkowane) i z co najmniej 20, lecz nie więcej niż  łącznie 100 zmianami (zapalnymi i (lub) niezapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), leczono złożonym  produktem leczniczym zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w żelu stosowanym raz na dobę przez  12 tygodni.  

W wyniku badania stwierdzono, że profile skuteczności i bezpieczeństwa złożonego produktu leczniczego  zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w żelu w leczeniu trądziku twarzy w tej specyficznej młodszej  grupie wiekowej są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych z udziałem pacjentów  w wieku od 12 lat i starszych oraz dowodzą jego znacznej skuteczności przy dopuszczalnym poziomie  tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym adapalen  i benzoilu nadtlenek w żelu w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowano  w przypadku wszystkich rodzajów zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) już po 1 tygodniu  leczenia, przy czym utrzymywały się one do upływu 12 tygodni.  

Badanie 3 

Tydzień 12  

dane z ostatniej obserwacji (LOCF);  grupa objęta leczeniem (ITT) 

Adapalen + Benzoilu nadtlenek  N = 142  

Podłoże żelu  N = 143  

Liczba powodzeń (odsetek pacjentów  bez lub prawie bez trądziku) 

Mediana redukcji (redukcja %) 

67 (47,2%) 22 (15,4%)  

Liczby wykwitów zapalnych 6 (62,5%) 1 (11,5%) Liczby wykwitów niezapalnych 19 (67,6%) 5 (13,2%) 

Łącznej liczby wykwitów 
26 (66,9%) 
(18,4%)

5.2 Właściwości farmakokinetyczne  

Właściwości farmakokinetyczne (FK) złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu  nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego adapalenu w postaci 0,1% żelu stosowanego  w monoterapii.  

W trwającym 30 dni badaniu farmakokinetycznym, przeprowadzonym u pacjentów z trądzikiem,  u których oceniano stosowanie złożonego produktu leczniczego w żelu lub produktu leczniczego  zawierającego 0,1% adapalenu w warunkach maksymalnych (przy stosowaniu 2 g żelu na dobę), stężenie  adapalenu był nieoznaczalne w większości próbek osocza (granica oznaczalności 0,1 ng/ml). Niskie  stężenia adapalenu (Cmax od 0,1 do 0,2 ng/ml) oznaczono w dwóch próbkach krwi pobranych od pacjentów  leczonych złożonym produktem leczniczym zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek i w trzech  próbkach pobranych od pacjentów leczonych adapalenem w postaci 0,1% żelu. Najwyższa wartość  AUC0-24h adapalenu oznaczona w grupie otrzymującej złożony produkt leczniczy wynosiła 1,99 ng.h/ml.  

Te wyniki są porównywalne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszych badaniach klinicznych  oceniających FK różnych produktów leczniczych 0,1% adapalenu, w których ogólnoustrojowa ekspozycja  na adapalen była niezmiennie niska.  

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie  przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie  

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących  bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności  i działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.  

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę,  na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji  ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt  leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę) obserwowano zmiany liczby żeber lub kręgów.  

Badania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone  na zwierzętach obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej  podawanej na skórę u szczurów, psów i świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni. Wykazano w nich  miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych  produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen  po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen  jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek  jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest  wydalany z moczem, z ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową.  

Toksyczność reprodukcyjną adapalenu badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu  na płodność.  

Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu adapalenu na sprawność reprodukcyjną i płodność,  przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia i późniejszą wydajność reprodukcyjną  po doustnym podawaniu adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.  

W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzonym na szczurach  narażono badane grupy na dawki doustne nadtlenku benzoilu do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg)  i wykazano, że nadtlenek benzoilu nie ma działania teratogennego i nie wpływa na funkcje reprodukcyjne  w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę.  

6. DANE FARMACEUTYCZNE  

6.1 Wykaz substancji pomocniczych  

Disodu edetynian  

Sodu dokuzynian  

Glicerol  

Poloksamer 124  

Glikol propylenowy (E1520)  

Sepineo P 600 (kopolimer akryloamidu, sodu akryloilodimetylotaurynianu , izoheksadekan,  polisorbat 80)  

Sorbitanu oleinian  

Woda oczyszczona  

6.2 Niezgodności farmaceutyczne  

Nie dotyczy.  

6.3 Okres ważności 

2 lata w przypadku produktu pakowanego w tubę z laminatu z barierą aluminiową. 

2 lata w przypadku produktu pakowanego w bezpowietrzne butelki z PP z bezpowietrzną pompką.  Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby lub butelki: 6 miesięcy przy przechowywaniu  w temperaturze poniżej 25°C.  

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.  

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego  określono w punkcie 6.3.  

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania  

Produkt leczniczy Belakne Combi jest dostępny w następujących opakowaniach:  Tuba z laminatu z barierą aluminiową ochronną membraną aluminiową i plastikową zakrętką  z polipropylenu zawierająca 15 g lub 30 g żelu, w tekturowym pudełku.  

Butelka bezpowietrzna z polipropylenu koloru białego z bezpowietrzną, zatrzaskową pompką  wyposażoną w głowicę i nasadkę zawierająca 30 g, 45 g lub 60 g żelu, w tekturowym pudełku.  

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego  do stosowania  

Bez specjalnych wymagań.  

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie  z lokalnymi przepisami.  

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE  DO OBROTU  

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. 

Ulica Danica 5  

48 000 Koprivnica  

Chorwacja  

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  

Pozwolenie nr 27174  

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA  

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.07.2022  

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO  

08.07.2022/ 03.2023/ 10.09.2023