1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tamivil, 75 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka zawiera 75 mg oseltamiwiru w postaci oseltamiwiru fosforanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka.
Biała, okrągła, obustronnie wypukła o średnicy 7,8 mm - 8,2 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie grypy
U osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat, o masie ciała większej niż 40 kg, u których
występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność
leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych
objawów.
Zapobieganie grypie
 Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku powyżej 6 lat lub starszych, o masie ciała
większej niż 40 kg, po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus
grypy występuje w danym środowisku.
 Właściwe stosowanie produktu Tamivil do zapobiegania grypie powinno wynikać z
indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji
wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie
odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można
rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku powyżej sześciu lat lub starszych, o masie
ciała większej niż 40 kg.
Tamivil nie zastępuje szczepienia przeciw grypie.
Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na
oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna
być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji
dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych
obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli
2
Zalecana dawka doustna to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.
Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów
grypy.
Profilaktyka po ekspozycji na wirus
Zalecaną dawką w zapobieganiu grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną jest 75 mg
oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu
pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.
Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku
Zalecana dawka do zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym
środowisku to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni.
Dzieci i młodzież
Zalecana dawka doustna dla dzieci w wieku powyżej 6 lat o masie ciała większej niż 40 kg to 75 mg
oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.
Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku
poniżej 6 lat. Ponadto, dostępna moc tabletek nie jest odpowiednia do leczenia dzieci o masie ciała
mniejszej niż 40 kg i do podawania dawek mniejszych niż 75 mg. We wszystkich powyższych
przypadkach oraz dla pacjentów mających trudności w połykaniu tabletek ,należy sprawdzić
dostępność oseltamiwiru w odpowiedniej dawce i postaci farmaceutycznej.
Specjalne grupy pacjentów
Niewydolność wątroby
U osób z niewydolnością wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani
profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci z zaburzeniami wątroby.
Niewydolność nerek
Nie należy stosować oseltamiwiru w dawce 75 mg u osób z niewydolnością nerek o klirensie
kreatyniny poniżej 60 (ml/min).
Osobyw podeszłym wieku
Nie jest konieczna redukcja dawki, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności
nerek.
Pacjenci z obniżoną odpornością
Długotrwała profilaktyka grypy sezonowej twająca do 12 tygodni była oceniania u pacjentów
z obniżoną odpornością (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1).
Sposób podawania
Podanie doustne.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
3
Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma
dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż
wirusy grypy (patrz punkt 5.1).
Tamivil nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Podawanie produktu Tamivil nie może wpływać na
decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą
trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się produkt Tamivil. Tamivil powinno się stosować do
leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że
wirus krąży w danym środowisku.
Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa na oseltamiwir znacznie się różni (patrz punkt
5.1). Dlatego lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu produktu Tamivil powinien uwzględnić
najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.
Ciężkie schorzenia współistniejące
Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób ze schorzeniami na
tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji.
Pacjenci z obniżoną odpornością
Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w celach leczniczych jak profilaktycznych u osób z
obniżoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1).
Choroby serca i (lub) układu oddechowego
Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub)
układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań
między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1).
Ciężka niewydolność nerek
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek występującej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i
dorosłych zalecana jest redukcja zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej.
Zdarzenia neuropsychiatryczne
Podczas terapii oseltamiwirem u chorych na grypę (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) obserwowano
występowanie incydentów neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u pacjentów,
którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich
zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia indywidualnie dla
każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i
metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że
wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest
mało prawdopodobne.
Probenecyd
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest
konieczna zmiana dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem
anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu
ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru.
Amoksycylina
Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą,
co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.
Wydalanie przez nerki
4
Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie
cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla
większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i
anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować
ostrożność, przepisując oseltamiwir osobom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą
substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. Chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).
Dodatkowe informacje
Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru ani jego głównych
metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym,
cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem
wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i nie chorujących na
grypę).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pomimo braku kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w
ciąży, dane dotyczące stosowania w ciąży zbierano z badań po wprowadzeniu do obrotu i badań
obserwacyjnych (patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”; dane dotyczące ekspozycji u
kobiet w ciąży patrz punkt 5.2).
Powyższe dane, w połączeniu z wynikami badań na zwierzętach, nie wskazują na bezpośrednie lub
pośrednie szkodliwe działania na rozwój ciąży, zarodka/płodu lub na rozwój pourodzeniowy (patrz
punkt 5.3). Kobiety w ciąży mogą przyjmować produkt Tamivil, po rozważeniu dostępnych danych o
bezpieczeństwie, patogenności krążącego szczepu wirusa grypy i choroby zasadniczej u kobiety w
ciąży.
Karmienie piersią
U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku. Dane
dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania
oseltamiwiru do mleka matki są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i
aktywny metabolit były wykrywane w mleku matki, jednak ich stężenia były na tyle niskie, że dawka
u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna.
Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę
zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne
potencjalne korzyści dla karmiącej piersią matki.
Płodność
Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby oseltamiwir wywierał wpływ na płodność u kobiet lub
mężczyzn (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Oseltamiwir nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów
dorosłych i (lub) młodzieży i 1473 dzieci leczonych oseltamiwirem lub placebo na grypę oraz na
danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących
oseltamiwir lub placebo/nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo
475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, z pośród których 10 otrzymywało
oseltamiwir a 8 placebo) otrzymywało oseltamiwir lub placebo w celu profilaktyki grypy.
5
U dorosłych i (lub) młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami leku (ang. ARs –
Adverse Reactions) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w
badaniach dotyczących profilaktyki. Większość tych reakcji niepożądanych (ARs) była zgłaszana jako
jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2
dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U większości
pacjentów powyższe niepożądane reakcje produktu (ang. ARs) nie spowodowały przerwania terapii
oseltamiwirem.
Do rzadkich, ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu
należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie
wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół StevensaJohnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia
neuropsychiatryczne. (Zaburzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).
Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej
Reakcje niepożądane (ARs) wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach:
bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10 ), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥
1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Reakcje niepożądane (ARs) są kwalifikowane do
odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych.
Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży:
Tabela 1 przedstawia najczęstsze reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach dotyczących
leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych i (lub) młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę
(75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie
6 tygodni w ramach profilaktyki).
Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę oseltamiwiru w ramach
profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem
jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu
przyjmowania produktu w badaniach profilaktyki.
Tabela 1 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru
w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad
bezpieczeństwem farmakoterapii (post marketing surveillance)
Klasyfikacja
układów i
narządów (SOC)
Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste Częste Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze
zapalenie oskrzeli,
opryszczka
pospolita,
zapalenie
nosogardła,
infekcje górnych
dróg
oddechowych,
zapalenie zatok
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
małopłytkowość
Zaburzenia układu
immunologicznego
reakcje
nadwrażliwości
reakcje anafilaktyczne,
reakcje
rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia
psychiczne
wzburzenie,
nieprawidłowe
zachowanie,
niepokój,
splątanie,
6
urojenia
Klasyfikacja
układów i
narządów (SOC)
Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste Częste Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia
psychiczne
majaczenia,
halucynacje,
koszmary,
samookaleczenie
Zaburzenia układu
nerwowego
Ból głowy bezsenność zmieniony poziom
świadomości,
drgawki
Zaburzenia oka Zaburzenia wzroku
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i
śródpiersia
kaszel,
ból gardła,
wodnisty wyciek
z nosa
Zaburzenia żołądka
i jelit
nudności wymioty,
ból brzucha
(w tym ból
nadbrzusza),
niestrawność
krwawienia z
przewodu
pokarmowego,
krwotoczne
zapalenie jelita
grubego
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
podwyższona aktywność
enzymów wątrobowych
piorunujące
zapalenie wątroby,
niewydolność
wątroby,
zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
wyprysk, zapalenie
skóry,
wysypka,
pokrzywka
obrzęk
naczynioruchowy,
rumień
wielopostaciowy,
zespół StevensaJohnsona,
toksyczna nekroliza
naskórka
Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu
podania
ból,
zawroty głowy (w
tym zawroty
głowy
pochodzenia
błędnikowego),
zmęczenie,
gorączka ,
ból kończyn
Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci:
W badaniach klinicznych oseltamiwiru podawanego w ramach leczenia grypy wzięło udział w sumie
1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1 – 12 lat bez schorzeń współistniejących oraz dzieci w wieku
6 – 12 lat chore na astmę). 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. 158 dzieci
przyjmowało zalecaną dawkę oseltamiwiru raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w
gospodarstwach domowych (n = 99), 6-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego
u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym pediatrycznym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u
pacjentów z obniżoną odpornością (n = 10).
7
Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach
klinicznych z udziałem dzieci.
Tabela 2 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru
w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci [dawkowanie oparte na wieku/masie ciała (od 30 mg do
75 mg raz na dobę)]
Klasyfikacja
układów i
narządów (SOC)
Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste Częste Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze
zapalenie ucha
środkowego
Zaburzenia
układu nerwowego
ból głowy
Zaburzenia oka zapalenie spojówek
(w tym
zaczerwienienie
oczu, wydzielina z
oczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha i
błędnika
Ból ucha zaburzenia błony
bębenkowej
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia
kaszel,
przekrwienie błony
śluzowej nosa
wodnista
wydzielina z
nosa
Zaburzenia
żołądka i jelit
wymioty ból brzucha (w tym
ból nadbrzusza),
niestrawność,
nudności
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
zapalenie skóry
(w tym
alergiczne i
atopowe
zapalenie
skóry)
Opis wybranych reakcji niepożądanych:
Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego
Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, w tym
halucynacjami, majaczeniami i zmianami behawioralnymi, w niektórych przypadkach zakończonych
zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w razie zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez
ciężkiego schorzenia.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali oseltamiwir
obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie,
zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie
przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Te zdarzenia występowały i ustępowały
nagle i szybko i obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział oseltamiwiru w tych
zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów
chorych na grypę, którzy nie przyjmowali oseltamiwiru.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
8
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów
wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące
zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym i (lub) niewydolność wątroby.
Inne populacje specjalne
Osoby w podeszłym wieku i osoby z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego
Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych i (lub) młodzieży bez
schorzeń współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe
ryzyko wystąpienia powikłań grypy, np. pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z przewlekłą chorobą
serca lub układu oddechowego). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod
względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń
współistniejących.
Pacjenci z obniżoną odpornością
W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18
dzieci w wieku do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali
oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki z
zastosowaniem oseltamiwiru.
Dzieci z astmą oskrzelową
Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego
u dzieci bez schorzeń współistniejących.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Raporty dotyczące przedawkowania oseltamiwiru zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po
wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano
zdarzeń niepożądanych.
Zdarzenia niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem
rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu oseltamiwiru w dawkach
terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8.
Nie jest znane specyficzne antidotum.
Dzieci i młodzież
Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
9
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitory
neuraminidazy Kod ATC: J05AH02
Fosforan oseltamiwiru jest prekursorem aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Ten
aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które
są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma
istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie
świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych
wirusów w organizmie.
Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje enzym neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan
oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. In vivo na modelach zwierzęcych,
przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa
razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B.
Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad
doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników.
Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi od
0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe
wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM.
Badania kliniczne
Leczenie zakażenia grypą
Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy,
wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A.
Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Dlatego
przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy. W całej
leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i bez tego wirusa
(ITT) pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób
niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67 % (od
46 % do 74 %) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w podeszłym wieku 64 % było
zakażonych wirusem grypy (ang. influenza-positive), zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub)
układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62 %. We wszystkich badaniach III fazy
pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym
środowisku.
Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza
Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i
mieli gorączkę ≥ 37,8 C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego
(kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni,
dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy). W sumarycznej analizie wszystkich
dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem
oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni stwierdzono skrócenie średniego czasu
trwania choroby o około jeden dzień z 5,2 dnia (95 % przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie
placebo do 4,2 dnia (95 % przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001).
Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych
(przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7 % (135/1063) w
grupie placebo do 8,6 % (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).
10
Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka
U osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu
oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania
choroby nie zmniejszył się znacząco. Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w
grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w podeszłym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir
znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie
zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami, z 19 % (52/268) w grupie placebo do 12 % (29/250) w
populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156). U zakażonych wirusem grypy pacjentów z
przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań
ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła
17 % (22/133) w grupie placebo i 14 % (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976).
Leczenie grypy u kobiet w ciąży
Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w
ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu do obrotu i badań
obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/ śmiertelności
podczas stosowania oseltamiwiru w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji. Wyniki z
analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się
jednak korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.2.
Właściwości farmakokinetyczne, Specjalne populacje pacjentów).
Leczenie grypy u dzieci
W badaniach u dzieci bez innych schorzeń (65% zakażonych wirusem grypy), w wieku od roku do 12
lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥37,8° C) plus kaszel lub katar, 67 %
pacjentów zakażonych wirusem grypy miało wirusa grypy A, zaś 33 % wirusa grypy B. Leczenie
oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do
ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i
aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95 % przedział ufności 0,6 - 2,2 dnia;
p < 0,0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego
zapalenia ucha środkowego z 26,5 % (53/200) w grupie placebo do 16 % (29/183) u dzieci leczonych
oseltamiwirem (p = 0,013).
Drugie badanie objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6 %
było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem średni czas trwania choroby nie
zmniejszył się znacząco. W tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 wzrosła o
10,8 % w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7 % w grupie otrzymującej placebo (p =
0,0148).
Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru
dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2,
stosowanie u dzieci i młodzieży.
Leczenie zakażenia wirusem grypy B
Łącznie 15 % populacji zakażonej wirusem grypy miało wirusa grypy B, odsetek ten w
poszczególnych badaniach wynosił od 1 do 33 %. W pojedynczych badaniach średni czas trwania
choroby u osób zakażonych wirusem grypy B nie różnił się znacząco między grupami leczonymi. W
celu dokonania analizy zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we
wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95 % przedział
ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95
% przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p < 0,001), w porównaniu z placebo.
Zapobieganie grypie
Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach nad
zapobieganiem po ekspozycji w gospodarstwach domowych i w dwóch badaniach dotyczących
zapobiegania sezonowego. Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności we wszystkich tych badaniach była
11
częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Wirulencja podczas epidemii grypy nie
jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu i z sezonu na sezon, dlatego liczba
osób, wymagających leczenia (NNT, ang. number needed to treat), by zapobiec jednemu przypadkowi
zachorowania na grypę, jest zmienna.
Profilaktyka po ekspozycji: Badanie osób (12,6 % spośród nich było zaszczepione przeciw grypie),
które kontaktowały się z chorym na grypę, obejmujące podawanie 75 mg oseltamiwiru raz na dobę,
rozpoczynało się w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u chorego na grypę i trwało przez siedem dni.
Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych (ang. index case). Oseltamiwir
znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę z 24/200 (12 %) w
grupie placebo do 2/205 (1 %) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92 %; [95 % przedział
ufności 6 – 16; p ≤0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi na potwierdzoną grypę wskaźnik
NNT wynosił 10 (95 % przedział ufności 9 – 12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95
% przedział ufności 15 – 19) niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono
zakażenie wirusem grypy.
Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniu
dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej u domowników obejmujących osoby dorosłe, młodzież i
dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat, zarówno wśród przypadków wskaźnikowych grypy, jak i
kontaktów rodzinnych. Pierwotnym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu
była częstość występowania, potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u
domowników. Leczenie profilaktyczne oseltamiwirem stosowano przez 10 dni. W populacji tej
stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych
przypadków grypy u domowników z 20 % (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 7 %
(10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7 % [95 % przedział
ufności 26,0-81,2, p = 0,0042]). U domowników będących wskaźnikowymi przypadkami grypy
wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26 % (23/89) w grupie nieotrzymującej
leczenia profilaktycznego do 11 % (9/84) w grupie, która taką profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5
%, [95 % przedział ufności 15,6-79,6; p = 0,0114]). Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku do 12
lat wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych
przypadków grypy z 19 % (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7 %
(7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4 % [95 % przedział ufności 15,8-85,0, p =
0,0188]). Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania
potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21 % (15/70) w
grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4 % (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne
(redukcja o 80,1 % [95 % przedział ufności 22,0-94,9, p = 0,0206]). Wskaźnik NNT dla populacji
pediatrycznej wyniósł 9 (95 % przedział ufności 7-24) i 8 (95 % przedział ufności 6, górna granica nie
była mierzalna) odpowiednio w całej populacji (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami
wskaźnikowymi grypy (ITTII).
Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: W sumarycznej analizie dwóch innych
badań, przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez innych schorzeń, oseltamiwir podawany
w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu grypy w danym środowisku
znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8 %) w
grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2 %) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76 %;
95 % przedział ufności 1,6 – 5,7; p = 0,0006). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95 %
przedział ufności 24 – 50).
W badaniu przeprowadzonym na grupie osób w podeszłym wieku, mieszkających w domach opieki, w
którym 80 % uczestników otrzymało szczepienie przeciw grypie w sezonie, w którym prowadzono
badanie, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco
zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4 %) w grupie
przyjmującej placebo do 1/276 (0,4 %) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92 % 95 %
przedział ufności 1,5 – 6,6; p = 0,0015). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95 % przedział
ufności 23 – 62).
12
Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Przeprowadzono podwójnie ślepe,
kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475
pacjentów z obniżoną odpornością (388 pacjentów po przeszczepie narządów miąższowych [195
otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir], 87 pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych układu
krwiotwórczego [43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir], nie prowdzono badania u pacjentów z
innymi przypadkami obniżonej odporności), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat.
Głównym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie
potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa
i (lub) czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie
potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9 % (7/238) w grupie
otrzymującej placebo i 2,1 % (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95 % przedział ufności -2,3
% – 4,1 %; p = 0,772).
Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań.
Oporność na oseltamiwir
Badania kliniczne: W badaniach klinicznych badane było ryzyko pojawienia się szczepów wirusa
grypy o zmniejszonej podatności lub otwartej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na
oseltamiwir w czasie leczenia częściej obserwowano u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż
1% u dorosłych do 18% u dzieci w wieku poniżej 1 roku. U dzieci, u których stwierdzono obecność
wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym
wirusem. Jednak oporność na oseltamiwir pojawiająca się w trakcie leczenia nie wpływała na
odpowiedź na leczenie oraz nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.
Populacja pacjentów
Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność
(%)
W badaniu fenotypowym* W badaniu fenotypowym
i genotypowym*
Dorośli i młodzież 0,62% (14/2253) 0,67% (15/2253)
Dzieci (1 – 12 lat) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698)
Niemowlęta (< 1 roku) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71)
* Nie we wszystkich badaniach wykonane było pełne badanie genotypowe.
Brak danych dotyczących występowania nagłej oporności na produkt leczniczy w dotychczas
przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce
poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i
sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono
oporności podczas 12 tygodni badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.
Dane z badań klinicznych i obserwacji: W szczepach wirusów grypy typu A i B izolowanych od
pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji
związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy podczas leczenia
oseltamiwirem wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością. U
pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia
szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.
Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy
wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały
tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku naturalnie występująca oporność
związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie.
Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod
względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u > 99% krążących izolatów
H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie
13
wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w
związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu fosforanu oseltamiwiru
(proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego
metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Co najmniej 75 % dawki doustnej dociera do krążenia w
postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5 % w stosunku do aktywnego
metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do
dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania preparatu jednocześnie z pokarmem.
Dystrybucja
W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około
23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza
wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie
rozprzestrzenia się wirus grypy.
Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3 %).
Biotransformacja
Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy znajdujące się
przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny
metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in
vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2 fazy żadnego z tych dwóch związków.
Eliminacja
Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90 %) poprzez przekształcenie do
karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z
moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem
półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest
eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru
(18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją
kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20 % znakowanej izotopowo dawki
doustnej wydala się z kałem.
Specjalne populacje pacjentów
Dzieci i młodzież
Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze: Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach
farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat.
Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu
nad kliniczną skutecznością preparatu. Młodsze dzieci eliminowały zarówno prolek, jak i jego
aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce
wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru
porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około
1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest
podobna, jak u dorosłych.
Osoby w podeszłym wieku
Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w podeszłym wieku (65 do 78
lat) o 25 do 35 % wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi
porównywalne dawki oseltamiwiru. Okresy półtrwania, obserwowane u osób w podeszłym wieku,
były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji
14
można stwierdzić, że u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma
dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60
ml/min) (patrz punkt 4.2).
Niewydolność nerek
Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia
niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie
proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Niewydolność wątroby
Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco
zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z
niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
Kobiety w ciąży
Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania
oseltamiwiru, opisany w punkcie 4.2, prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów)
ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży.
Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie
hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy
wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta
populacja może odnieść ze stosowania oseltamiwiru w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca
się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią
bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością nie ujawniły szczególnego
zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności
wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych
nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji
stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie
zmieniają współczynnika korzyść-ryzyko stosowania oseltamiwiru we wskazaniach terapeutycznych.
Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących
odpowiednio do 1500 mg/kg mc. na dobę i do 500 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono żadnego
wpływu na rozwój płodu. W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500
mg/kg mc. na dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i
postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc. na dobę:
margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą
niekorzystnie (500 mg/kg na dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego
aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20 %
ekspozycji matki.
U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone
dane wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki.
Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby
odpowiednio około 0,01 mg na dobę i 0,3 mg na dobę.
W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do
podrażnienia skóry. U koło 50 % zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej
wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika.
Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej
dawki badanej (1310 mg/kg), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u
15
młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w
przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie
obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc. na
dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Powidon K30
Krospowidon typ A
Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tekturowe pudełko zawierające 10, 20 i 30 tabletek, pakowanych w blistry z folii
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Brak szczególnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Biofarm Sp. z o.o.
ul. Wałbrzyska 13
60-198 Poznań
16
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
24700
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2018.04.27
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
15.03.2021