Uronorm

1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Uronorm, 5 mg, tabletki powlekane
Uronorm, 10 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Uronorm, 5 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg bursztynianu solifenacyny, co odpowiada 3,8 mg
solifenacyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (132,9 mg).
Uronorm, 10 mg, tabletki powlekane:
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg bursztynianu solifenacyny, co odpowiada 7,5 mg
solifenacyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (127,9 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
5 mg: jasnożółte, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem „CC” po jednej
stronie i liczbą „31” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 7,6 mm.
10 mg: jasnoróżowe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane, z oznakowaniem „CC” po na
jednej stronie i liczbą „32” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 7,6 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które
mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku
Zalecana dawka wynosi 5 mg bursztynianu solifenacyny raz na dobę. Dawka może być zwiększana
w miarę potrzeb, do 10 mg bursztynianu solifenacyny raz na dobę.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki
większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
2
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki.
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik od 7 do 9 w skali
Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz
punkt 5.2).
Pacjenci otrzymujący silne inhibitory cytochromu P450 3A4
Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych silnych
inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, maksymalna dawka leku Uronorm
nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Uronorm u dzieci
i młodzieży poniżej 18 roku życia. Produktu leczniczego Uronorm nie należy zatem stosować u dzieci
i młodzieży.
Sposób podawania
Uronorm należy przyjmować doustnie, popijając płynem. Lek można przyjmować
z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów:
- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1;
- z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. ostre rozdęcie
okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów,
u których ryzyko wystąpienia tych chorób jest znaczne;
- poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2);
- z ciężkimi zaburzeniami pracy wątroby (patrz punkt 5.2);
- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz
punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem leku Uronorm należy ocenić inne przyczyny
częstomoczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W przypadku występowania zakażenia dróg
moczowych należy wdrożyć odpowiednią terapię antybiotykową.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Uronorm u pacjentów:
- z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza, u których występuje ryzyko
zatrzymania moczu;
- z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego;
- u których występuje ryzyko zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego;
- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min; patrz punkty 4.2
i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg;
- z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik od 7 do 9 w skali Child-Pugh; patrz
punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg;
- jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkty 4.2
i 4.5);
- z przepukliną rozworu przełykowego / refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie
stosujących leki mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie jak
bisfosfoniany);
- z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.
3
U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół
wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de
pointes.
Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów
z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego.
U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacynę obserwowano obrzęk naczynioruchowy
z obrzękiem dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać
leczenie solifenacyną i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze.
U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej.
Jeżeli u pacjenta wystąpi reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie solifenacyną i wdrożyć
odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze.
Maksymalne działanie leku Uronorm można zaobserwować najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może
prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po
zaprzestaniu podawania leku Uronorm należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem
leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Jednoczesne stosowanie agonistów receptorów
cholinergicznych może zmniejszać działanie terapeutyczne solifenacyny.
Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych stymulujących perystaltykę przewodu
pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
Interakcje farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności
CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby. Z tego względu
jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu leków metabolizowanych
przez enzymy CYP.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny
Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (200
mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A4, dwukrotnie zwiększało AUC solifenacyny, zaś ketokonazol
w dawce 400 mg/dobę powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu
podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych silnych
inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu) maksymalna dawka leku Uronorm
nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2).
Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby.
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak
również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę.
Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne
z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze
związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina).
4
Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Doustne środki antykoncepcyjne
Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między
solifenacyną, a złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel).
Warfaryna
Stosowanie solifenacyny nie wpłynęło na farmakokinetykę R-warfaryny lub S-warfaryny ani na ich
wpływ na czas protrombinowy.
Digoksyna
Nie zaobserwowano wpływu stosowania solifenacyny na farmakokinetykę digoksyny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania solifenacyny przez kobiety w ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka/płodu
lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy
zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży.
Karmienie piersią
Nie są dostępne dane dotyczące przenikania solifenacyny do mleka kobiecego. W badaniach
przeprowadzanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do
mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków (patrz
punkt 5.3). Należy zatem unikać stosowania leku Uronorm w okresie karmienia piersią.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, niekiedy powoduje niewyraźne
widzenie, zawroty głowy, senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8), może wywierać
niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny lek Uronorm może powodować cholinolityczne
działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania
cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki.
Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie
suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg raz na
dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących
placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie
prowadziło do przerwania terapii. Ogólnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń
była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło całe
badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
5
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
i narządów
Bardzo
często ≥ 1/10
Często od ≥
1/100 do <
1/10
Niezbyt
często od ≥
1/1 000 do <
1/100
Rzadko
od ≥ 1/10 000
do < 1/1 000
Bardzo
rzadko <
1/10 000
Częstość
nieznana (nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia
i zarażenia
pasożytnicze
Zakażenia
układu
moczowego,
zapalenie
pęcherza
moczowego
Zaburzenia
układu
immunologic
znego
Reakcja
anafilaktyczn
a*
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
Zmniejszenie
apetytu*,
hiperkaliemia
*
Zaburzenia
psychiczne
Omamy*,
dezorientacja
*
Majaczenia*
Zaburzenia
układu
nerwowego
Senność,
zaburzenia
smaku
Zawroty
głowy*, bóle
głowy*
Zaburzenia
oka
Niewyraźnie
widzenie
Zespół
suchego oka
Jaskra*
Zaburzenia
serca
Torsade de
pointes*,
wydłużenie
odstępu QT w
elektrokardio
gramie*,
migotanie
przedsionków
*, kołatanie
serca*,
częstoskurcz*
Zaburzenia
układu
oddechowego
, klatki
piersiowej i
śródpiersia
Suchość w
jamie
nosowej
Dysfonia*
Zaburzenia
żołądka i jelit
Suchość w
jamie ustnej
Zaparcia,
nudności,
niestrawność,
bóle brzucha
Refluks
żołądkowoprzełykowy,
suchość w
gardle
Niedrożność
okrężnicy,
kamienie
kałowe,
wymioty*
Niedrożność
jelita*,
dyskomfort w
jamie
brzusznej*
6
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
i narządów
Bardzo
często ≥ 1/10
Często od ≥
1/100 do <
1/10
Niezbyt
często od ≥
1/1 000 do <
1/100
Rzadko
od ≥ 1/10 000
do < 1/1 000
Bardzo
rzadko <
1/10 000
Częstość
nieznana (nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zaburzenia
czynności
wątroby i
dróg
żółciowych
Zaburzenia
czynności
wątroby*,
nieprawidłow
e wyniki
testów
czynnościowy
ch wątroby*
Zaburzenia
skóry
i tkanki
podskórnej
Suchość skóry Świąd*,
wysypka*
Rumień
wielopostacio
wy*,
pokrzywka*,
obrzęk
naczynioruch
owy*
Złuszczające
zapalenie
skóry*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe
i tkanki
łącznej
Osłabienie
mięśni*
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Trudności w
oddawaniu
moczu
Zatrzymanie
moczu
Zaburzenia
czynności
nerek
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
Zmęczenie,
obrzęki
obwodowe
* Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +
48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Przedawkowanie solifenacyny może potencjalnie powodować ciężkie działania cholinolityczne.
Największa dawka solifenacyny przypadkowo podana temu samemu pacjentowi wynosiła 280 mg
w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających
hospitalizacji pacjenta.
Leczenie
7
W przypadku przedawkowania solifenacyny należy zastosować leczenie węglem aktywowanym.
Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, jednak nie należy
prowokować wymiotów.
Podobnie jak w przypadku innych leków cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący
sposób:
- ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: należy
zastosować fizostygminę lub karbachol;
- drgawki lub nadmierne pobudzenie: należy zastosować benzodiazepiny;
- niewydolność oddechowa: należy zastosować sztuczną wentylację;
- częstoskurcz: należy zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne;
- zatrzymanie moczu: należy zastosować cewnikowanie pęcherza;
- rozszerzenie źrenic: należy zastosować pilokarpinę w kroplach i(lub) umieścić pacjenta
w ciemnym pomieszczeniu.
Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych leków antymuskarynowych należy zwrócić
szczególną uwagę na pacjentów, u których występuje ryzyko wydłużenia odstępu QT (np.
hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie leków mogących wydłużać odstęp QT), oraz
pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego,
zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne; leki stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu,
kod ATC: G04BD08.
Mechanizm działania
Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego.
Działania farmakodynamiczne
Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne.
Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza, działając poprzez receptory
muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych
prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym
inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Ponadto stwierdzono, że solifenacyna jest
wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w
stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie solifenacyną w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych,
kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn
i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg,
jak i dawka 10 mg solifenacyny powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do
pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność
leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to ulegało stabilizacji
w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność leku
utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono
nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50%
pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na
dobę. Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry
jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia,
ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość
objawów, nasilenie objawów i jakość snu i witalność.
8
Wyniki (dane zsumowane) czterech kontrolowanych badań fazy III, w których leczenie trwało 12
tygodni
Placebo Bursztynian
solifenacyny
5 mg raz na
dobę
Bursztynian
solifenacyny
10 mg raz
na dobę
Tolterodyna
2 mg dwa
razy na
dobę
Liczba mikcji/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnia redukcja względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001
11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001
12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Liczba incydentów parcia naglącego/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnia redukcja względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
6,3
2,0
(32%)
1124
5,9
2,9
(49%)
548
<0,001
6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001
5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Liczba incydentów nietrzymania
moczu/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnia redukcja względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
2,9
1,1
(38%)
781
2,6
1,5
(58%)
314
<0,001
2,9
1,8
(62%)
778
<0,001
2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Liczba incydentów nykturii/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnia redukcja względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
1,8
0,4
(22%)
1005
2,0
0,6
(30%)
494
0,025
1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001
1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Objętość moczu/jedną mikcję
Średnia wartość wyjściowa
Średni wzrost względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
166 ml
9 ml
(5%)
1135
146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001
163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001
147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Liczba podpasek/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnia redukcja względem wartości początkowej
% zmiany względem wartości wyjściowej
n
Wartość p*
3,0
0,8
(27%)
238
2,8
1,3
(46%)
236
<0,001
2,7
1,3
(48%)
242
<0,001
2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Uwaga: W 4 kluczowych badaniach klinicznych stosowano bursztynian solifenacyny 10 mg i placebo.
W 2 spośród tych 4 badań stosowano również bursztynian solifenacyny 5 mg, zaś w jednym
z nich włączono tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę.
Nie wszystkie parametry i nie wszystkie badane grupy były oceniane w każdym z badań,
dlatego podana liczba pacjentów może różnić się w odniesieniu do poszczególnych parametrów
i leczonych grup.
* Wartość p w porównaniu parami z placebo.
9
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu solifenacyny występuje po 3 do 8
godzin. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się
proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Biodostępność bezwzględna wynosi
w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna
w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną
α1-glikoproteiną.
Metabolizm
Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ
cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją jednak również alternatywne szlaki metaboliczne, które
mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na
godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45–68 godzin. Po podaniu doustnym leku
wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy
metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek
solifenacyny).
Eliminacja
Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C
około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności
promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18%
pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksymetabolitu (czynny
metabolit).
Liniowość lub nieliniowość
W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowa.
Inne szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta. Wyniki badań
prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę, wyrażona jako
AUC, po podaniu bursztynianu solifenacyny (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych
osób w podeszłym wieku (65–80 lat) i u osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość
wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania
w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice uznano
za nieistotne klinicznie.
Nie ustalono farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży.
Płeć
Płeć nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny.
Rasa
Rasa nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny.
Zaburzenia czynności nerek
Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na
solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax
10
o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t½ o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność
między klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny.
Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik od 7 do 9 w klasyfikacji
Child-Pugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t½ wydłużał się
dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na
rozrodczość, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, genotoksyczności oraz potencjalnego działania
rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas
prenatalnych i pourodzeniowych badań przeprowadzanych na myszach stwierdzono, że podawanie
solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie
liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa.
U młodych myszy otrzymujących w okresie od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu dawki o działaniu
farmakologicznym wystąpił zależny od dawki wzrost śmiertelności bez wcześniejszych oznak
klinicznych i w obu grupach odnotowano wyższą śmiertelność w porównaniu z myszami dorosłymi.
U młodych myszy, które otrzymywały solifenacynę od 10. dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu
była wyższa niż u osobników dorosłych; od 21. dnia po urodzeniu ekspozycja ogólnoustrojowa była
porównywalna z tą u osobników dorosłych. Kliniczne konsekwencje wzrostu śmiertelności u młodych
myszy nie są znane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Hypromeloza 2910 (5 cp)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka:
Hypromeloza 2910 (6cp)
Makrogol 4000
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
5 mg: Tlenek żelaza, żółty (E 172)
10 mg: Tlenek żelaza, czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
11
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/Aluminium: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek.
Butelka z HDPE z zakrętką z PP z pierścieniem gwarancyjnym: 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-EŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 23710, 23711
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
07.02.2017
10. DATA ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
23.03.2018