CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Afenix, 5 mg, tabletki powlekane 

Afenix, 10 mg, tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Afenix, 5 mg, tabletki powlekane: 

Każda tabletka zawiera 5 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 3,77 mg  solifenacyny. 

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. 

Każda tabletka zawiera 56,8 mg laktozy jednowodnej. 

Afenix, 10 mg, tabletki powlekane: 

Każda tabletka zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,54 mg  solifenacyny. 

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. 

Każda tabletka zawiera 113,6 mg laktozy jednowodnej. 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana 

Afenix, 5 mg, tabletki powlekane: jasnożółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana. Afenix, 10 mg, tabletki powlekane: różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  

4.1 Wskazania do stosowania 

Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą  występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku 

Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można  zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. 

Dzieci i młodzież 

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały dotychczas określone. Dlatego nie należy stosować solifenacyny bursztynianu u dzieci.

1 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek 

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawki. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami  czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie  stosować dawki większej, niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). 

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby 

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki.  W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha)  należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie podawać dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz  punkt 5.2). 

Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 

Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów  CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, maksymalna dawka produktu leczniczego Afenix nie  powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). 

Sposób podawania 

Tabletki Afenix należy przyjmować doustnie, połykając w całości i popijając płynem. Produkt leczniczy  można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. 

4.3 Przeciwwskazania 

Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów: 

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną  w punkcie 6.1; 

- z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy),  miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z dużym ryzykiem  wystąpienia tych chorób; 

- poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); 

- z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); 

- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby,  leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afenix należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu  (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie  leczenie przeciwbakteryjne. 

Produkt leczniczy Afenix należy stosować ostrożnie u pacjentów: 

- z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; - z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; 

- z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; 

- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych  pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; 

- z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha; patrz punkt 4.2  i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej, niż 5 mg; 

- jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.2 i 4.5); - z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie  stosujących produkty lecznicze, mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie, jak  bisfosfoniany); 

- z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.

2 

U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego  odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. 

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego nie zostały dotąd ustalone. 

U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacyny bursztynian obserwowano obrzęk naczynioruchowy  z niedrożnością dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać  leczenie solifenacyny bursztynianem i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) środki zaradcze. 

U niektórych pacjentów leczonych solifenacyny bursztynianem obserwowano występowanie reakcji  anafilaktycznych. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje anafilaktyczne należy przerwać stosowanie  solifenacyny bursztynianu i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) środki zaradcze. 

Maksymalne działanie produktu leczniczego Afenix występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia. 

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją  galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje  się za „wolny od sodu”. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Interakcje farmakologiczne 

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o właściwościach cholinolitycznych może prowadzić  do nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania solifenacyny  należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o  działaniu cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku  jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. 

Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu  pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. 

Interakcje farmakokinetyczne 

W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2,  2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby. Z tego względu jest mało  prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu produktów leczniczych, metabolizowanych  przez wymienione enzymy. 

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny 

Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę),  silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę  powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu  lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu) w dawkach  terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg  (patrz punkt 4.2). 

Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów  z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również  wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna  jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi  substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu  indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). 

Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych 

Złożone doustne środki antykoncepcyjne

3 

Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi, doustnymi  środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel). 

Warfaryna 

Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich  wpływu na czas protrombinowy. 

Digoksyna 

Stosowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża  

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie  wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu lub przebieg  porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. 

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego kobietom w ciąży. 

Karmienie piersią 

Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka matki. W badaniach wykonywanych na  myszach stwierdzono, że solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne  od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków (patrz punkt 5.3). Z tego względu produktu  leczniczego Afenix nie należy stosować u karmiących matek. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może  powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8), produkt  leczniczy może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane 

W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Afenix może powodować działania  niepożądane o charakterze cholinolitycznym, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość  występowania działań niepożądanych o charakterze cholinolitycznym jest zależna od dawki. 

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie  suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny  bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów  otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie  sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania  zaleceń była bardzo dobra (około 99%) i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło badanie  obejmujące 12 tygodni leczenia.

Klasyfika 

cja układów  i narządów  MedDRA 
Bardzo  

często  

(≥1/10) 
Często  

(≥1/100 do  

<1/10) 
Niezbyt  

często  

(≥1/1000 do  <1/100) 
Rzadko  

(≥1/10 000  

do <1/1000) 
Bardzo  

rzadko  

(<1/10 000) 
Nieznana (nie może być  określona na podstawie  dostępnych danych) 
Zakażenia i  zarażenia  

pasożytni 

cze 

zakażenia  

układu  

moczowego, zapalenie  

pęcherza  

moczowego 

4 

Zaburzenia  układu  

immunologi cznego 

reakcje anafilaktyczne* 
Zaburzenia  metabo 

lizmu i  

odżywiania

zmniejszenie apetytu*, hiperkaliemia*
Zaburzenia  psychiczne

omamy*, 

splątanie* 
majaczenie*
Zaburzenia  układu  

nerwowego

senność, 

zaburzenia  

smaku 
zawroty  

głowy*, ból  głowy* 

Zaburzenia  oka

niewyraźne  widzenie
zespół  

suchego oka

jaskra*
Zaburzenia  serca

torsade de pointes*, 

wydłużenie odstępu QT w  EKG*, migotanie  

przedsionków*, kołatanie  serca*, tachykardia*
Zaburzenia  układu  

oddecho 

wego klatki  piersiowej i  śródpiersia 

suchość w  

jamie  

nosowej

dysfonia*
Zaburzenia  żołądka i  

jelit
suchość  

w jamie  ustnej
zaparcia, 

nudności, 

niestra 

wność, bóle  brzucha 
refluks  

żołądkowo 

przełykowy, suchość w  

gardle 
niedrożność  okrężnicy, 

zaklinowanie  stolca, 

wymioty* 

niedrożność jelit*, 

uczucie dyskomfortu w  jamie brzusznej* 
Zaburzenia  wątroby i  

dróg  

żółciowych

zaburzenia czynności  wątroby*, nieprawidłowe  wyniki testów czynności  wątroby*,
Zaburzenia  skóry i  

tkanki  

podskórnej

suchość  

skóry
świąd*, 

wysypka*
rumień  

wielopostac iowy*, 

pokrzy 

wka*, 

obrzęk  

naczynio 

ruchowy*
złuszczające zapalenie  skóry*
Zaburzenia  mięśniowo szkieletowe  i tkanki  

łącznej 

osłabienie mięśni*
Zaburzenia 

trudności w 
zatrzymanie 

zaburzenia czynności 

5

nerek i dróg  moczowych

oddawaniu  

moczu
moczu 

nerek*
Zaburzenia  ogólne i  

stany w  

miejscu  

podania

zmęczenie, 

obrzęki  

obwodowe 

* obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie  podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych  Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych  i Produktów Biobójczych 

Al. Jerozolimskie 181C 

02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 

4.9 Przedawkowanie 

Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może teoretycznie powodować ciężkie działania  cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu  pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego,  niewymagających hospitalizacji pacjenta. 

W przypadku przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować leczenie węglem  aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy  prowokować wymiotów. 

Podobnie jak w przypadku innych cholinolitycznych produktów leczniczych objawy można leczyć  w następujący sposób: 

- ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować  fizostygminę lub karbachol; 

- drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; 

- niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; 

- tachykardia: zastosować produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne; 

- zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; 

- rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym  pomieszczeniu. 

Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu antymuskarynowym,  należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT (np.  hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT)  

oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego,  zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca). 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające rozkurczowo na drogi moczowe, kod ATC: G04BD08

6 

Mechanizm działania 

Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. 

Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina  powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których  największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro  i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego.  Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ  wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie  wykazuje go wcale. 

Działanie farmakodynamiczne 

Leczenie solifenacyny bursztynianem w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku  randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych, z udziałem mężczyzn  i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. 

Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg solifenacyny bursztynianu powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów  końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego  rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym  wykazano, że skuteczność solifenacyny utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych,  u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu  całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła  się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na  liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość  życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość  objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) jakości życia. 

Wyniki (zsumowane) czterech kontrolowanych badań III. fazy, w których leczenie trwało 12 tygodni

Placebo 
Solifenacyny  

bursztynian 

5 mg raz na  

dobę 
Solifenacyny 

bursztynian 

10 mg raz na  dobę 
Tolterodyna  

2 mg dwa razy  na dobę 
Liczba mikcji/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
11,9 

1,4 

(12%) 

1138 
12,1 

2,3 

(19%) 

552 

<0,001 
11,9 

2,7 

(23%) 

1158 

<0,001 
12,1 

1,9 

(16%) 

250 

0,004 
Liczba incydentów parcia naglącego/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
6,3 

2,0 

(32%) 

1124 
5,9 

2,9 

(49%) 

548 

<0,001 
6,2 

3,4 

(55%) 

1151 

<0,001 
5,4 

2,1 

(39%) 

250 

0,031 
Liczba incydentów nietrzymania moczu/dobę

7 

Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
2,9 

1,1 

(38%) 

781
2,6 

1,5 

(58%) 

314 

<0,001 
2,9 

1,8 

(62%) 

778 

<0,001 
2,3 

1,1 

(48%) 

157 

0,009 
Liczba incydentów nykturii/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
1,8 

0,4 

(22%) 

1005
2,0 

0,6 

(30%) 

494 

0,025 
1,8 

0,6 

(33%) 

1035 

<0,001
1,9 

0,5 

(26%) 

232 

0,199
Objętość moczu/jedną mikcji
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
166 ml 

9 ml 

(5%) 

1135
146 ml 

32 ml 

(21%) 

552 

<0,001
163 ml 

43 ml 

(26%) 

1156 

<0,001
147 ml 

24 ml 

(16%) 

250 

<0,001
Liczba podpasek/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem  wartości wyjściowej 

% zmiany względem wartości  wyjściowej 

n 

wartość p*
3,0 

0,8 

(27%) 

238
2,8 

1,3 

(46%) 

236 

<0,001
2,7 

1,3 

(48%) 

242 

<0,001
2,7 

1,0 

(37%) 

250 

0,010

Uwaga: w 4 kluczowych badaniach klinicznych stosowano solifenacyny bursztynian 10 mg i placebo. W 2  spośród tych 4 badań stosowano również solifenacyny bursztynian 5 mg, zaś w jednym z nich podawano  także tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę. 

Nie wszystkie parametry i nie wszystkie badane grupy były oceniane w każdym z badań. Z tego względu  podana liczba pacjentów może różnić się w odniesieniu do poszczególnych parametrów i leczonych grup. * Wartość p w porównaniu do placebo. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Charakterystyka ogólna 

Wchłanianie 

Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu tabletek zawierających solifenacyny  bursztynian występuje po 3 do 8 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod  krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. 

Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny.

8 

Dystrybucja 

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna  w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. 

Metabolizm 

Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450  3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach  solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie  końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym produktu leczniczego wyodrębniono w osoczu jeden  metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity farmakologicznie nieczynne  (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). 

Wydalanie 

Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70%  aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności  promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18%  pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksymetabolitu (czynny metabolit). 

Zależność od dawki 

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów 

Wiek 

Dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Wyniki badań  prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC)  po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób  w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania  wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej  był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. 

Płeć 

Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. 

Rasa  

Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. 

Zaburzenia czynności nerek 

Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności  nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi  zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie  większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz  t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem  solifenacyny. 

Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. 

Zaburzenia czynności wątroby 

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w klasyfikacji Childa-Pugha)  wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa,  badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego 

9 

wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają  występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. 

Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie  solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby  żywych urodzeń, zmniejszenie masy urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych  myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne,  występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu  grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10. dnia po  urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu,  ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa  zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Tabletki powlekane 5 mg: 

Rdzeń tabletki 

Skrobia żelowana, kukurydziana 

Laktoza jednowodna 

Sodu stearylofumaran 

Otoczka tabletki: 

Hypromeloza (6 mPas) 

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Laktoza jednowodna 

Makrogol (WM 3350) 

Triacetyna 

Żelaza tlenek żółty (E 172) 

Tabletki powlekane 10 mg: 

Rdzeń tabletki 

Skrobia żelowana, kukurydziana 

Laktoza jednowodna 

Sodu stearylofumaran 

Otoczka tabletki: 

Hypromeloza (6 mPas) 

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Laktoza jednowodna 

Makrogol (WM 3350) 

Triacetyna 

Żelaza tlenek żółty (E 172) 

Żelaza tlenek czerwony (E 172) 

Żelaza tlenek czarny (E 172) 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy.

10 

6.3 Okres ważności 

2 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30○C. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 

Wielkości opakowań: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 tabletek powlekanych. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania 

Bez specjalnych wymagań. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU 

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA 

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

5 mg: 24326 

10 mg: 24327 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.10.2017 r. 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI  PRODUKTU LECZNICZEGO

11