Tenox

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tenox, 5 mg, tabletki
Tenox, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny
maleinianu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Białe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z linią podziału po jednej
stronie
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
- Nadciśnienie tętnicze
- Przewlekła, stabilna dławica piersiowa
- Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala)
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli
W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i dławicy piersiowej, dawka początkowa wynosi
zazwyczaj 5 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę
w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypinę stosowano jednocześnie z tiazydowymi lekami
moczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi oraz inhibitorami
konwertazy angiotensyny. U pacjentów z dławicą piersiową, amlodypina może być stosowana
w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi u pacjentów z dławicą oporną
na azotany i (lub) odpowiednie dawki leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.
Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków blokujących receptory betaadrenergiczne oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga modyfikowania dawki
amlodypiny.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
2
Amlodypina stosowana w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze tolerowana przez pacjentów
w wieku podeszłym i młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się normalny schemat
dawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby
nie został ustalony, dlatego dostosowując dawkę amlodypiny należy zachować ostrożność, dawka
początkowa powinna być możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych (patrz punkty 4.4
i 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach
czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie
amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać.
Zaburzenia czynności nerek
Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek, dlatego
zaleca się normalny schemat dawkowania. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas
dializy.
Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat
Zalecana doustna dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat wynosi 2,5 mg raz
na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę, jeśli po 4 tygodniach stosowania nie
uzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawki większe niż 5 mg na dobę nie były badane
u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Uzyskanie dawki 2,5 mg z produktu leczniczego Tenox nie jest możliwe.
Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Tabletki do podawania doustnego.
4.3 Przeciwwskazania
Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów z:
- nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
- ciężkim niedociśnieniem,
- wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym),
- hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału serca,
- zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym
badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką
niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku
płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrz
punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę należy stosować ostrożnie u pacjentów
z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń
sercowo-naczyniowych oraz zgonu.
3
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są zwiększone u pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania
amlodypiny. Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki oraz należy
zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania
dawki amodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo
zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz
punkty 4.2 i 5.2).
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zalecanych dawkach.
Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu. Amlodypina nie
podlega dializie.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje
się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę
Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole
przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem)
mogło powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm. Znaczenie kliniczne tych
zmian w farmakokinetyce może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być
konieczna odpowiednia kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki.
Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia u pacjentów
otrzymujących klarytromycynę i amlodypinę. Jeśli amlodypina jest podawana jednocześnie
z klarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta.
Induktory CYP3A4
Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej
stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami
CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po
jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość
zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.
Dantrolen (wlew)
U zwierząt, po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu, obserwowano prowadzące do
śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko
hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak
amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniem
obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach
przeciwnadciśnieniowych.
Takrolimus
4
Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi w przypadku jednoczesnego stosowania
amlodypiny. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjenta leczonego
takrolimusem wymaga monitorowania stężeń takrolimusu we krwi i w razie potrzeby modyfikacji
dawki takrolimusu.
Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR)
Inhibitory mTOR takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina
jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR,
amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.
Cyklosporyna
Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną ani u zdrowych
ochotników, ani w jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki,
u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%).
U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie
cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.
Symwastatyna
Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg
prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do stosowania
symwastatyny w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę
symwastatyny do 20 mg na dobę.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości
farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek
amlodypiny (patrz punkt 5.3).
Stosowanie amlodypiny w ciąży jest możliwe tylko w przypadkach, gdy nie ma innego,
bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.
Karmienie piersią
Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje
niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do
7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt
jest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub
przerwać podawanie amlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla
dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.
Płodność
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany
biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny
na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie
działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący
amlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Szczególną ostrożność
należy zachować na początku leczenia.
5
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem to: senność, zawroty głowy,
ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzęk
okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zamieszczone w poniższej tabeli były obserwowane i zgłoszone w związku ze
stosowaniem amlodypiny i występowały z następującą częstością:
Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość
Zaburzenia układu
immunologicznego
Bardzo rzadko Reakcje alergiczne
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Bardzo rzadko Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, zmiany nastroju (w tym lęk),
bezsenność
Rzadko Dezorientacja
Zaburzenia układu
nerwowego
Często Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza
na początku leczenia)
Niezbyt często Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie,
niedoczulica, parestezja
Bardzo rzadko Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa
Nieznana Zaburzenia pozapiramidowe
Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne
widzenie)
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia,
tachykardia komorowa i migotanie
przedsionków)
Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy
Niezbyt często Niedociśnienie
Bardzo rzadko Zapalenie naczyń
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często Duszność
Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana
rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)
Niezbyt często Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej
żołądka, rozrost dziąseł
6
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt często Łysienie, plamica, zmiana koloru skóry,
wzmożona potliwość, świąd, wysypka, wykwit
skórny, pokrzywka
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień
wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry,
zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego,
nadwrażliwość na światło
Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Często Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni
Niezbyt często Ból stawów, ból mięśni, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy,
zwiększona częstość oddawania moczu
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Niezbyt często Impotencja, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardzo często Obrzęk
Często Zmęczenie, osłabienie
Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała
* w większości przypadków odpowiadające cholestazie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem amlodypiny jest ograniczone.
Objawy
Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia
naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym
i prawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tym
wstrząsu z wystąpieniem zgonu.
Rzadko zgłaszano występowanie niekardiogennego obrzęku płuc w następstwie przedawkowania
amlodypiny, który może wystąpić z opóźnieniem (w ciągu 24-48 godzin po przyjęciu) powodujący
konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi do wystąpienia
niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie
płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.
Postępowanie po przedawkowaniu
Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga
aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego
monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości
płynów krążących i ilości wydalanego moczu.
7
Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi pod
warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia
może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych.
W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie
węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji
amlodypiny.
Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie
wiąże się z białkami.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści wapnia, wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym
działaniu naczyniowym; kod ATC: C08CA01
Mechanizm działania
Amlodypina jest antagonistą napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny
inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ
jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.
Działanie farmakodynamiczne
Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania
rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy
piersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejsza
niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące rodzaje działań:
1. Amlodypina rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy
(obciążenia następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to
zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.
2. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje także prawdopodobnie rozszerzenie dużych tętnic
i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek
niedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych
(dławica Prinzmetala).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienne
obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres
obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się
gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.
U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża czas
możliwego do wykonania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do
obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza też częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz
zmniejsza liczbę stosowanych tabletek nitrogliceryny.
Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani
zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u pacjentów z astmą
oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą
niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu
8
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów
o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce
5–10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo,
poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne
i aspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że
stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej
i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT
Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych,
liczba przypadków (%)
Porównanie amlodypiny
i placebo
Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl Wskaźnik ryzyka
(95% przedział
ufności)
Wartość P
Pierwszorzędowy punkt
końcowy
Niepożądane zdarzenia
sercowo-naczyniowe
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003
Poszczególne elementy
Rewaskularyzacja
wieńcowa
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (141,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03
Hospitalizacja z powodu
dławicy
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002
Zawał mięśnia
sercowego
niezakończony zgonem
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37
Udar mózgu lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15
Zgon z powodów
sercowo-naczyniowych
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27
Hospitalizacja z powodu
zastoinowej
niewydolności serca
3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46
Zatrzymanie krążenia ze
skuteczną resuscytacją
0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Świeżo rozpoznana
choroba naczyń
obwodowych
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24
Skróty: TIA - przemijający napad niedokrwienny
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca
Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca
klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego
chorych określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji
wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.
W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u pacjentów
z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi
i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa
umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.
W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2),
stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech
sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów
9
konwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie
miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów,
przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem brzęku płuc.
Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczące
zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów
w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia:
amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE) - jako
leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlorotalidonem 12,5-25
mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.
Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat,
których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden
z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad
6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego
z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%),
przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów
(21,9%).
Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz
zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości
wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny
i chlorotalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego,
częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu
końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do
chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Co więcej, nie obserwowano
różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano
amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02), p=0,20.
Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)
W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem
tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki
zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema
dawkami nie była statystycznie istotna.
Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie
określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie
chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy: po doustnym podaniu dawek
terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po
6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%.
Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest
w około 97,5% wiązana przez białka surowicy.
Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.
Metabolizm i eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny wynosi 35-50 godzin i umożliwia
dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.
Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu
około 60% metabolitów.
Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby
10
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens
amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym
czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu
amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i wydłużenie okresu
półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą
stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat
z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat),
otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę, jak i dwa razy na
dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F)
wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano
dużą zmienność osobniczą w narażeniu. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są
ograniczone.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na płodność
Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu,
wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu
amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla
ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności
Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na
mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi
wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed
parowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano
amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu
na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego
i testosteronu w osoczu jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd
i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza
U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby
zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.
Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od
maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni
ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie
genów ani chromosomów.
*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna
Skrobia żelowana
Karboksymetyloskrobia sodowa
11
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
5 lat
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku
Opakowania: 30 lub 90 tabletek
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Tenox, 5 mg: pozwolenie nr 9630
Tenox, 10 mg: pozwolenie nr 9631
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.11.2002 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03.10.2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO