1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Normodipine, 5 mg, tabletki
Normodipine, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Normodipine, 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.
Normodipine, 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki.
Tabletki 5 mg: Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o dłuższej średnicy
długości 8,7 mm i krótszej długości 6,2 mm z wytłoczonym napisem ‘5’ po jednej stronie tabletki.
Tabletki 10 mg: Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o dłuższej średnicy
długości 11,5 mm i krótszej długości 8,3 mm z wytłoczonym napisem ‘10’ po jednej stronie oraz linią
podziału po drugiej stronie tabletki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Nadciśnienie tętnicze.
Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.
Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli
W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i choroby niedokrwiennej serca, dawka początkowa
wynosi zwykle 5 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę
w zależności od efektu klinicznego.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, produkt leczniczy Normodipine stosowano jednocześnie z
tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi
oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny. U pacjentów z dławicą piersiową, produkt leczniczy
Normodipine może być stosowany w monoterapii lub w połączeniu z innymi produktami leczniczymi
przeciw dławicy piersiowej u pacjentów z dławicą oporną na azotany i (lub) odpowiednie dawki leków
blokujących receptory beta.
Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków blokujących receptory betaadrenergiczne oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga modyfikowania dawki
amlodypiny.
Szczególne grupy pacjentów
2
Pacjenci w podeszłym wieku
Produkt leczniczy Normodipine stosowany w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze
tolerowany przez chorych w wieku podeszłym i młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca
się normalny schemat dawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność
(patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
nie został ustalony, dlatego podczas wyboru dawki amlodypiny należy zachować ostrożność, a
leczenie należy rozpoczynać z zastosowaniem dawek z dolnego zakresu schematu dawkowania (patrz
punkty 4.4 i 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich
zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
dawkowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją
zwiększać.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek, dlatego
zaleca się normalny schemat dawkowania. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas
dializy.
Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat
Zalecana doustna dawka początkowa obniżająca ciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży w wieku 6-17
lat wynosi 2,5 mg raz na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę, jeśli po 4
tygodniach stosowania nie uzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawki większe niż 5
mg na dobę nie były badane u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zastosowanie amlodypiny w dawce 2,5 mg nie jest możliwe za pomocą tego produktu leczniczego.
Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Tabletki do podawania doustnego.
4.3 Przeciwwskazania
Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów z:
- nadwrażliwością na substancję czynną lub na pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
- ciężkim niedociśnieniem tętniczym,
- wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym),
- zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia),
- hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia
sercowego.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Pacjenci z niewydolnością serca
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym
badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z
zaawansowaną niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość
wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami
stosującymi placebo (patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypina,
3
powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą
zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania
amlodypiny. Dlatego też stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od dawek z dolnego zakresu
schematu dawkowania, należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak
również podczas zwiększania dawki amlodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby może być konieczne stopniowe zwiększanie dawki oraz zapewnienie odpowiedniej kontroli.
Pacjenci w podeszłym wieku
Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz
punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
W tej grupie pacjentów amlodypinę można stosować w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia
amlodypiny w osoczu nie są związane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie
podlega dializie.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że
zasadniczo jest „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę
Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy,
azole przeciwgrzybicze, werapamil lub diltiazem, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna)
może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm, prowadzące do
zwiększonego ryzyka niedociśnienia. Znaczenie kliniczne niniejszych zmian farmakokinetycznych
może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola
kliniczna oraz dostosowanie dawki.
Induktory CYP3A4
Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej
stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami
CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i
po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji
dawki.
Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na
możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia
tętniczego.
Dantrolen (wlew)
U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do
śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko
hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak
amlodypina u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającym
ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.
Takrolimus
4
Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania
amlodypiny, chociaż mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest do końca poznany. W celu
uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podając amlodypinę pacjentom leczonym
takrolimusem, należy kontrolować jego stężenie we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.
Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny)
Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A.
Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów
kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.
Cyklosporyna
Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych
ochotników, jak również w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u
których obserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział od 0% do 40%). U
pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie
cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.
Symwastatyna
Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny prowadziło
do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny stosowanej w
monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg
na dobę.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości
farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny i warfaryny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.
W badaniach na zwierzętach zaobserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu
dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).
Stosowanie amlodypiny w ciąży jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie ma innego,
bezpieczniejszego produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.
Karmienie piersią
Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę
od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym
wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję
o kontynuowaniu czy zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu czy zaprzestaniu leczenia
amlodypiną należy podejmować po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka
oraz leczenia amlodypiną dla matki.
Płodność
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany
biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny
na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów zaobserwowano wystąpienie
działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący
amlodypinę odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności. Zaleca się zachowanie
ostrożności, szczególnie na początku leczenia.
5
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia to: senność, zawroty głowy, ból głowy,
kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk kostek, obrzęk oraz zmęczenie.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zamieszczone w poniższej tabeli były obserwowane i zgłoszone podczas
leczenia amlodypiną i występowały z następującymi częstościami: bardzo często (≥1/10), często
(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko
(<1/10000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
chłonnego
Bardzo rzadko Leukocytopenia,
małopłytkowość
Zaburzenia układu
immunologicznego
immunologicznego
Bardzo rzadko Reakcje alergiczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
odzywiania
Bardzo rzadko Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Bezsenność, zmiany nastroju (w tym
lęk), depresja
Rzadko Dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego Często Senność, zawroty głowy, bóle głowy
(zwłaszcza w początkowym okresie
leczenia)
Niezbyt często Drżenie, zaburzenia smaku,
omdlenia, niedoczulica, przeczulica
Bardzo rzadko Wzmożone napięcie, neuropatia
obwodowa
Nieznana Zaburzenia pozapiramidowe**
Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym
podwójne widzenie)
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym
bradykardia, tachykardia komorowa i
migotanie przedsionków)
Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie twarzy
Niezbyt często Niedociśnienie
Bardzo rzadko Zapalenie naczyń
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Często Duszność
Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej
nosa (nieżyt)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, niestrawność,
zmiana rytmu wypróżnień (w tym
biegunka i zaparcie)
6
Niezbyt często Wymioty, suchość błony śluzowej
jamy ustnej
Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, nieżyt żołądka,
rozrost dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka,
zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt często Łysienie, plamica, zmiana koloru
skóry, wzmożona potliwość, świąd,
wysypka, wykwit skórny, pokrzywka
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień
wielopostaciowy, złuszczające
zapalenie skóry, zespół
Stevensa-Johnsona, obrzęk
Quinckego, nadwrażliwość na światło
Częstość
nieznana
Toksyczne martwicze oddzielanie się
naskórka
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Często Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni
Niezbyt często Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często Zaburzenia mikcji, moczenie nocne,
zwiększona częstość oddawania
moczu
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Niezbyt często Impotencja, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardzo często Obrzęki
Często Zmęczenie, osłabienie
Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe
samopoczucie
Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie masy ciała,
zmniejszenie masy ciała
* w większości przypadków odpowiadające cholestazie
** zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem jest ograniczone.
7
Objawy
Dostępne dane dotyczące amlodypiny sugerują, że poważne przedawkowanie może spowodować
nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i prawdopodobnie odruchową tachykardię. Zgłaszano
znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólnoustrojowe, aż do wstrząsu ze skutkiem
śmiertelnym włącznie.
Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący
wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania
oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym
przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.
Leczenie
Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga
aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania
czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących
i ilości wydalanego moczu.
Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi pod
warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia
może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych.
W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie
węgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji
amlodypiny.
Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie
wiąże się z białkami.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści wapnia, wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym
działaniu naczyniowym. Kod ATC: C08CA01
Amlodypina jest antagonistą napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny
inhibitor kanału wapniowego lub antagonista wapnia) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia
do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.
Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania
rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy
piersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejsza
niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące rodzaje działań:
− Amlodypina rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy
(obciążenia następcze), przeciwko któremu działa serce. Ponieważ częstość skurczów serca
pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego
zapotrzebowanie na tlen.
− Mechanizm działania amlodypiny obejmuje także prawdopodobnie rozszerzenie dużych tętnic
i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek
niedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u chorych ze skurczem naczyń wieńcowych
(angina Prinzmetala).
U chorych z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienne
8
obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres
obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się
gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.
U chorych z dusznicą podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża czas możliwego do
wykonania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka
ST o 1 mm, zmniejsza też częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz zmniejsza liczbę
stosowanych tabletek nitrogliceryny.
Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani
zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u chorych z astmą
oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca:
Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą
niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów o
nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce
5-10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo,
poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i
aspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że
stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i
rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.
Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT
Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, liczba przypadków (%) Porównanie
amlodypiny i placebo
Efekty Amlodypina Placebo Enalapryl Wskaźnik
ryzyka
(95%
przedział
ufności)
Wartość
P
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Niepożądane
zdarzenia sercowonaczyniowe
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (054-
088)
0,003
Poszczególne elementy
Rewaskularyzacja
wieńcowa
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98)
0,03
Hospitalizacja z
powodu dławicy
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82)
0,002
Zawał mięśnia
sercowego
niezakończony
zgonem
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)
0,37
Udar mózgu lub
TIA
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)
0,15
Zgon z powodów
sercowonaczyniowych
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7)
0,27
Hospitalizacja z
powodu
zastoinowej
niewydolności
serca
3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)
0,46
9
Zatrzymanie
krążenia ze
skuteczną
resuscytacją
0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
Świeżo
rozpoznana
choroba naczyń
obwodowych
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-
13,4)
0,24
Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca:
Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca
klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych
określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej
komory oraz nasilenie objawów klinicznych.
W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u chorych
z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi
i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa
umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca. W dalszej
obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), stosowanie
amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech
sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów
konwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie
miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów,
przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.
Badanie dotyczące leczenia zapobiegającego występowaniu zawałów mięśnia sercowego
(ALLHAT):
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej p r ó by badanie, dotyczące
zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane ,,Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w
celu zapobiegania występowaniu zawałów mięśnia sercowego" (ang. Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowych metod
leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE) -
jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-
25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.
Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat,
których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował, co najmniej jeden z
następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał mięśnia sercowego lub
udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu
związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35
mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie
papierosów (21,9%).
Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz
zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w
częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem
amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu
końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego
punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w
porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Co więcej, nie
obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w
których stosowano amlodypinę i chlortalidon: RR 0,96, 95% Cl [0,89-1,02], p=0,20.
Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze):
10
W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem
tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki
zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema
dawkami nie była statystycznie istotna.
Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie
określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie
chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy: po doustnym podaniu dawek
terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po
6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%.
Objętość dystrybucji wynosi około 21 L/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w
około 97,5% wiązana przez białka surowicy.
Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.
Metabolizm i eliminacja
Okres półtrwania eliminacji amlodypiny w fazie końcowej wynosi 35-50 godzin i umożliwia
dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do
nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą
drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.
Zaburzenia czynności wątroby
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens
amlodypiny czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.
Pacjenci w podeszłym wieku
Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym
czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu
amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresu
półtrwania eliminacji. U pacjentów z niewydolnością, krążenia pole pod krzywą, stężenia leku w czasie i
okres półtrwania eliminacji wzrastały odpowiednio do wieku.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 do 17 lat z
nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17
lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę, jak i dwa razy na
dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens doustny
(CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 L/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3
L/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieci w
wieku poniżej 6 lat są ograniczone.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na płodność
Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu,
wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu
amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w
przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności
Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na
mg/m2 powierzchni ciała, 8-krotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej
11
10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W
innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci
bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni,
stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak
również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza
U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby
zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.
Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie większa od
maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni
ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie
genów ani chromosomów.
*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna,
Wapnia wodorofosforan bezwodny,
Karboksymetyloskrobia sodowa,
Magnezu stearynian.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu
ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowania: 30 tabletek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
12
GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.
ul. Ks. J. Poniatowskiego 5
05-825 Grodzisk Mazowiecki
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 9930
Pozwolenie nr 9931
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Normodipine, 5 mg
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.07.2003 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.07.2013 r.
Normodipine, 10 mg
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.07.2003 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.07.2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO