1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Doreta SR, 75 mg + 650 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75 mg tramadolu chlorowodorku (Tramadoli
hydrochloridum), co odpowiada 65,88 mg tramadolu oraz 650 mg paracetamolu (Paracetamolum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu
Białe do prawie białych po jednej stronie i jasnożółte po drugiej stronie, owalne, obustronnie wypukłe,
dwuwarstwowe tabletki powlekane o długości około 20 mm i szerokości około 11 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Doreta SR wskazany jest w leczeniu objawowym bólu o nasileniu umiarkowanym
do dużego u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat.
Stosowanie produktu leczniczego Doreta SR powinno ograniczać się do pacjentów, u których bóle
o nasileniu umiarkowanym do dużego wymagają skojarzonego użycia tramadolu i paracetamolu (patrz
także punkt 5.1) i którzy odnieśliby korzyści z zastosowania produktu o przedłużonym uwalnianiu
zgodnie z oceną kliniczną lekarza prowadzącego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsza)
Stosowanie produktu leczniczego Doreta SR powinno ograniczać się do pacjentów, u których bóle
o umiarkowanym do dużego natężenia wymagają skojarzonego użycia tramadolu i paracetamolu.
Ponadto produkt leczniczy Doreta SR powinien być stosowany tylko u pacjentów, którzy według
oceny klinicznej lekarza prowadzącego odniosą korzyść z produktu o przedłużonym uwalnianiu.
Dawkę należy ustalać indywidualnie w zależności od intensywności bólu i od indywidualnej
wrażliwości pacjenta na ból. Ogólnie należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę o działaniu
przeciwbólowym.
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Doreta SR to jedna do dwóch tabletek
(odpowiadająca 75 mg lub 150 mg tramadolu chlorowodorku i 650 mg lub 1300 mg paracetamolu). W
razie konieczności, można zastosować dawki dodatkowe, nie przekraczając łącznej ilości 4 tabletek
(co odpowiada 300 mg chlorowodorku tramadolu i 2600 mg paracetamolu) na dobę.
Odstępy pomiędzy dawkami powinny wynosić co najmniej 12 godzin.
2
Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta SR dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne (patrz
punkt 4.4). Jeśli charakter lub stopień ciężkości choroby wymagają powtarzającego się lub
długotrwałego podawania produktu leczniczego Doreta SR, stan pacjenta należy starannie i regularnie
kontrolować (z przerwami w leczeniu, jeśli to możliwe), aby ocenić, czy dalsze leczenie jest
konieczne.
Pacjentom należy przepisać odpowiednią wielkość opakowania produktu Doreta SR, biorąc pod
uwagę indywidualne potrzeby pacjentów, charakter leczonych chorób i możliwość niewłaściwego
użycia.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Doreta SR u dzieci w
wieku poniżej 12 lat, dlatego nie zaleca się stosowania go w tej populacji pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku
Zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznych
oznak niewydolności wątroby lub nerek. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat wydalenie tramadolu
może być wydłużone. Zatem, jeśli to konieczne należy zwiększyć odstępy pomiędzy dawkami zgodnie
ze stanem pacjenta.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie tramadolu jest opóźnione. U tych pacjentów
należy rozważyć wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami zgodnie ze stanem pacjenta.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydalanie tramadolu jest opóźnione. U tych
pacjentów należy rozważyć wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami zgodnie ze stanem pacjenta (patrz
punkt 4.4). Ze względu na obecność paracetamolu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby stosowanie produktu leczniczego Doreta SR jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania
Podanie doustne.
Tabletki należy połykać w całości, popijając dostateczną ilością płynu. Tabletek nie wolno kruszyć ani
rozgryzać.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwbólowymi,
opioidami lub lekami psychotropowymi.
Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta SR u pacjentów leczonych inhibitorami
monoaminooksydazy oraz w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu takiego leczenia (patrz punkt 4.5).
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Padaczka nieodpowiednio kontrolowana lekami (patrz punkt 4.4).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ostrzeżenia
U dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej nie należy stosować maksymalnej dawki
dobowej większej niż 4 tabletki.
W celu uniknięcia nieumyślnego przedawkowania, pacjentów należy ostrzec, aby nie
stosowali dawki większej niż zalecana oraz nie stosowali równocześnie innych leków
zawierających paracetamol (w tym leków bez recepty) lub tramadolu chlorowodorek, bez
3
nadzoru lekarza.
Przedawkowanie paracetamolu może u niektórych pacjentów powodować hepatotoksyczność,
co może prowadzić do niewydolności wątroby lub zgonu.
Doświadczenie po przedawkowaniu paracetamolu o natychmiastowym uwalnianiu wskazuje, że
kliniczne objawy uszkodzenia wątroby pojawiają się zwykle po 24 do 48 godzinach, a ich kulminacja
następuje zwykle po 4 do 6 dniach. Nawet pacjenci bez objawów przedawkowania mogą wymagać
długotrwałego monitorowania oraz leczenia, ze względu na ryzyko opóźnionego uszkodzenia wątroby.
Z uwagi na to, że produkt leczniczy Doreta SR jest produktem o przedłużonym uwalnianiu, w
przypadku przedawkowania wchłanianie będzie wydłużone. Maksymalne stężenie w osoczu może
wystąpić później, może wystąpić więcej niż jeden szczyt, a wysokie stężenia, szczególnie po dużych
dawkach, mogą utrzymywać się przez kilka dni.
W związku z tym, zwykłe protokoły pobierania próbek i schematy leczenia stosowane w
przypadku przedawkowania postaci paracetamolu o natychmiastowym uwalnianiu są
nieodpowiednie.
Odtrutka powinna zostać podana jak najszybciej i powinna być dawkowana zgodnie z
zaleceniami lokalnie wyznaczonego ośrodka (ośrodków), z którym należy się skontaktować w
celu uzyskania porady (patrz punkt 4.9).
Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta SR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).
Stosowanie produktu leczniczego Doreta SR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko przedawkowania paracetamolu jest większe u
pacjentów z chorobą alkoholową wątroby bez marskości. W przypadku umiarkowanej niewydolności
należy rozważyć wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Doreta SR u pacjentów z ciężką niewydolnością
oddechową.
Tramadolu nie należy stosować w leczeniu substytucyjnym u pacjentów uzależnionych od
opioidów, ponieważ nie usuwa objawów występujących po odstawieniu morfiny, chociaż jest agonistą
receptorów opioidowych.
Obserwowano przypadki wystąpienia drgawek podczas stosowania tramadolu u pacjentów ze
skłonnością do drgawek lub stosujących inne leki obniżające próg drgawkowy, w szczególności
selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki
przeciwpsychotyczne, leki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym lub środki do znieczulenia
miejscowego. Pacjenci z padaczką kontrolowaną lekami lub podatni na wystąpienie drgawek, powinni
stosować produkt leczniczy Doreta SR jedynie w wyjątkowych okolicznościach.
U niektórych pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach obserwowano
drgawki. Ryzyko wystąpienia drgawek zwiększa się po przekroczeniu maksymalnej zalecanej dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania agonistów-antagonistów receptorów opioidowych
(nalbufina,buprenorfina, pentazocyna) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia oddychania w czasie snu
Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym centralny bezdech senny
(CBS) oraz niedotlenienie podczas snu. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w
sposób zależny od dawki. U pacjentów cierpiących na CBS należy rozważyć zmniejszenie całkowitej
dawki opioidów.
Niewydolność nadnerczy
4
Opioidowe leki przeciwbólowe mogą czasem powodować przemijającą niewydolność nadnerczy, z
koniecznością stałego kontrolowania i leczenia zastępczego glikokortykosteroidami. Objawy ostrej lub
przewlekłej niewydolności nadnerczy mogą obejmować silny ból brzucha, nudności i wymioty, niskie
ciśnienie krwi, znaczne zmęczenie, zmniejszony apetyt i zmniejszenie masy ciała.
Zespół serotoninowy
U pacjentów otrzymujących tramadol w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym
lub w monoterapii, występowały przypadki zespołu serotoninowego — stanu mogącego zagrażać
życiu (patrz punkty 4.5, 4.8 oraz 4.9).
Jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie
uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i
podczas zwiększania dawki.
Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność
autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe lub objawy dotyczące układu pokarmowego.
Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub
odstawienie leczenia, w zależności od stopnia nasilenia objawów. Odstawienie leków
serotoninergicznych zwykle przynosi szybką poprawę.
Środki ostrożności dotyczące stosowania
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Doreta SR i leków uspokajających, takich jak
benzodiazepiny lub leków podobnych, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i
śmierć. Z tego względu jednoczesne przepisywanie leków uspokajających powinno być przeznaczone
dla pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o
przepisaniu produktu leczniczego Doreta SR jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy
zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.
Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych
depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i
ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5).
Nawet podczas stosowania dawek terapeutycznych może dojść do rozwoju tolerancji, fizycznego
i psychicznego uzależnienia, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Należy regularnie kontrolować
kliniczną potrzebę stosowania leków przeciwbólowych (patrz punkt 4.2). U pacjentów uzależnionych
od opioidów lub, u których w przeszłości wystąpiło uzależnienie lekowe lub, którzy nadużywali
leków, leczenie należy stosować tylko przez krótki okres i pod nadzorem medycznym.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Doreta SR u osób po urazach
głowy, podatnych na wystąpienie drgawek, z zaburzeniami dróg żółciowych, znajdujących się we
wstrząsie, z zaburzeniami świadomości niewiadomego pochodzenia, z zaburzeniami oddechowymi
lub zaburzeniami czynności ośrodka oddechowego lub z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym.
Objawy z odstawienia podobne do obserwowanych w przypadku opiatów mogą wystąpić nawet
podczas stosowania dawek terapeutycznych i to przez krótki okres (patrz punkt 4.8). Kiedy u pacjenta
nie jest już konieczne leczenie opioidami, może być wskazane stopniowe zmniejszanie dawki w celu
uniknięcia objawów odstawiennych..
W jednym badaniu z zastosowaniem tramadolu podczas znieczulenia ogólnego z użyciem enfluranu i
podtlenku azotu, tramadol zwiększał ryzyko wybudzenia w trakcie operacji. Dlatego do momentu
uzyskania dalszych informacji, jego zastosowanie w przypadku płytkiego znieczulenia ogólnego nie
jest wskazane.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ze
względu na zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową
(HAGMA, ang. high anion gap metabolic acidosis), szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek, posocznicą, niedożywieniem i innymi przyczynami niedoboru glutationu (np.
przewlekły alkoholizm), a także u pacjentów stosujących maksymalne dawki dobowe paracetamolu.
5
Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, w tym wykonywanie badań wykrywających 5-oksoprolinę w
moczu.
Metabolizm z udziałem CYP2D6
Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występuje
niedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanie
przeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzenia
kaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwoju
objawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwykle
zalecanych dawek.
Nie należy nagle przerywać stosowania tego leku bez zalecenia lekarza. Jeżeli pacjent chce przerwać
stosowanie leku, należy to omówić z lekarzem, zwłaszcza jeśli lek ten był przyjmowany długotrwale.
Lekarz doradzi, kiedy i jak przerwać stosowanie leku; może to być stopniowe zmniejszanie dawki w
celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia objawów niepożądanych (objawów
odstawiennych).
Populacja
Afrykańska (etiopska)
Afroamerykańska
Azjatycka
Kaukaska
Grecka
Węgierska
Północnoeuropejska
Częstość występowania, %
29%
3,4% do 6,5%
1,2% do 2%
3,6% do 6,5%
6,0%
1,9%
1% do 2%
Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci
W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegach
chirurgicznych u dzieci [po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego w
leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego], wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działania
niepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celu
uśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważne obserwować, czy nie
występują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.
Dzieci z zaburzeniami oddychania
Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, w
tym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układu
oddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub po
rozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksyczności
opioidów.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
”wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z następującymi lekami:
- Nieselektywne inhibitory MAO
Ryzyko zespołu serotoninergicznego: biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie,
dezorientacja, a nawet śpiączka.
- Selektywne inhibitory MAO-A
- Ekstrapolacja z nieselektywnych inhibitorów MAO, ryzyko zespołu serotoninergicznego:
biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie, dezorientacja, a nawet śpiączka.
- Selektywne inhibitory MAO-B
Objawy pobudzenia ośrodkowego dające obraz zespołu serotoninergicznego: biegunka,
tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie, dezorientacja, a nawet śpiączka.
6
Jeśli w ostatnim czasie stosowane były inhibitory MAO, należy zachować odstęp dwóch tygodni przed
rozpoczęciem podawania tramadolu.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z następującymi lekami:
- Alkohol
Alkohol zwiększa uspokajające działanie opioidowych środków przeciwbólowych; wpływ na
zdolność do koncentracji może spowodować, że prowadzenie pojazdów i obsługa urządzeń
mechanicznych mogą być niebezpieczne; należy unikać picia napojów alkoholowych oraz
przyjmowania leków zawierających alkohol.
- Karbamazepina i inne induktory enzymów
Ryzyko zmniejszonej skuteczności i krótszy okres działania z powodu zmniejszonego stężenia
tramadolu we krwi.
- Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistyczno-antagonistycznym (buprenorfina,
nalbufina, pentazocyna)
Zmniejszenie działania przeciwbólowego poprzez kompetycyjne blokowanie wpływu na
receptory, z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia.
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania następujących leków:
- Tramadol może wywoływać drgawki i zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek podczas
stosowania z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRIs),
inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRIs),
trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi
lekami obniżającymi próg drgawkowy (takimi jak bupropion, mirtazapina,
tertahydrokannabinol).
- Jednoczesne stosowanie w celach terapeutycznych tramadolu i leków serotoninergicznych,
takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3),
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mirtazapina, może prowadzić do powstania zespołu
serotoninowego, stanu mogącego zagrażać życiu (patrz punkty 4.4 i 4.8).- Inne
pochodne opioidowe (w tym leki przeciwkaszlowe i leczenie substytucyjne), benzodiazepiny i
barbiturany: zwiększone ryzyko depresji oddechowej, która może być śmiertelna w
przypadku przedawkowania.
- Inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak inne pochodne
opioidowe (w tym leki przeciwkaszlowe i leczenie substytucyjne), barbiturany,
benzodiazepiny, inne leki o działaniu przeciwlękowym, leki nasenne, leki przeciwdepresyjne
o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, neuroleptyki,
leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, talidomid i baklofen. Wymienione leki
mogą powodować nasilenie depresji ośrodkowego układu nerwowego. Wpływ na zdolność
koncentracji może spowodować, że prowadzenie pojazdów i obsługa urządzeń mechanicznych
mogą być niebezpieczne.
- Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub
pokrewne leki zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na
dodatkowy efekt depresyjny OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być
ograniczone (patrz punkt 4.4).
- Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego
Doreta SR oraz pochodnych kumaryny (np. warfaryna) ze względu na przypadki zwiększenia
u niektórych pacjentów INR z poważnym krwawieniem i wybroczynami.
- Podczas ograniczonej ilości badań, przed- i pooperacyjne podawanie antagonisty 5-HT3
o działaniu przeciwwymiotnym - ondansetronu, zwiększało zapotrzebowanie na tramadol
u pacjentów z bólami pooperacyjnymi.
- Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i
flukloksacyliny, ponieważ może to się wiązać z rozwojem kwasicy metabolicznej z dużą luką
anionową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
7
Ciąża
Ponieważ produkt leczniczy Doreta SR jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje
czynne w tym tramadol, nie powinien być stosowany w czasie ciąży.
Dane dotyczące paracetamolu
Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży wskazuje na to, że lek nie wywołuje wad
rozwojowych ani nie jest toksyczny dla płodów lub noworodków. Wnioski z badań
epidemiologicznych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie
paracetamolu in utero, są niejednoznaczne.
Dane dotyczące tramadolu
Ze względu na brak wystarczających danych umożliwiających ocenę bezpieczeństwa stosowania
tramadolu u kobiet w ciąży, tramadolu nie należy stosować w czasie ciąży. Podawanie tramadolu
przed lub podczas porodu nie ma wpływu na kurczliwość macicy. U noworodków może powodować
zmiany częstości oddechu, które zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanie
tramadolu w okresie ciąży może prowadzić do objawów z odstawienia u noworodka po urodzeniu jako
wyraz uzależnienia.
Karmienie piersią
Ponieważ produkt leczniczy Doreta SR jest produktem złożonym zawierającym skojarzenie substancji
czynnych, zawierającym tramadol, nie powinien być stosowany więcej niż jeden raz w okresie
karmienia piersią, natomiast w innym przypadku należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia
tramadolem.
Dane dotyczące paracetamolu
Paracetamol przenika do mleka w ilościach, które nie mają znaczenia klinicznego. Według
dostępnych, opublikowanych danych paracetamol nie jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią
przez kobiety stosujące leki zawierające wyłącznie paracetamol.
Dane dotyczące tramadolu
Około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę jest wydzielane w mleku kobiecym. Oznacza to,
że w okresie bezpośrednio po porodzie, po doustnym zażyciu przez matkę dawki do 400 mg w ciągu
doby, średnia dawka tramadolu przyjęta przez karmione piersią niemowlęta, wynosi 3% dawki
przeliczonej na masę ciała matki. Z tego powodu tramadolu nie należy stosować w okresie karmienia
piersią. Alternatywą jest przerwanie karmienia piersią podczas leczenia tramadolem. Przerwanie
karmienia piersią nie jest zwykle koniecznie po przyjęciu jednej dawki tramadolu.
Płodność
Dane po wprowadzeniu leku do obrotu nie wskazują na wpływ tramadolu na płodność. Badania na
zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących
wpływu na płodność skojarzenia tramadolu i paracetamolu.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Tramadolu chlorowodorek może powodować senność oraz zawroty głowy, które mogą ulec nasileniu
pod wpływem alkoholu lub leków działających depresyjnie na OUN. W razie wystąpienia takiego
działania, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane mogące wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Doreta SR
pogrupowano następująco według częstości występowania:
- bardzo często (≥1/10),
- często (≥1/100 do <1/10),
- niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),
- rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),
- bardzo rzadko (<1/10 000),
8
- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej podczas badań klinicznych nad skojarzeniem
paracetamolu i tramadolu były: nudności, zawroty głowy oraz senność, które obserwowano u ponad
10% pacjentów.
Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono według klasyfikacji układów i narządów:
Bardzo
często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Nieznana
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
hipoglikemia
Zaburzenia
psychiczne
stan
splątania,
zmiany
nastroju
(niepokój,
nerwowość,
euforia),
zaburzenia
snu
depresja,
omamy,
koszmary senne
majaczenie,
uzależnienie
lekowe
nadużywanie
leku*
Zaburzenia
układu
nerwowego
zawroty
głowy,
senność
ból głowy,
drżenie
mimowolne
skurcze mięśni,
parestezje,
amnezja
ataksja,
drgawki,
omdlenia,
zaburzenia
mowy
zespół
serotoninowy
Zaburzenia
oka
zwężenie
źrenic,
rozszerzenie
źrenic,
niewyraźne
widzenie
Zaburzenia
ucha i
błędnika
szum w uszach
Zaburzenia
serca
palpitacje,
tachykardia,
arytmia
Zaburzenia
naczyń
nadciśnienie
tętnicze,
uderzenia
gorąca
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej
i śródpiersia
duszność czkawka
Zaburzenia
żołądka i jelit
nudności wymioty,
zaparcia,
suchość w
jamie ustnej,
biegunka,
bóle brzucha,
dyspepsja,
wzdęcia z
oddawaniem
wiatrów
dysfagia,
smoliste stolce
9
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
nadmierne
pocenie się,
świąd
odczyny skórne
(np. wysypka,
pokrzywka)
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
albuminuria,
zaburzenia
mikcji (dyzuria i
zatrzymanie
moczu)
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
dreszcze, ból
w klatce
piersiowej
Badania
diagnostyczne
zwiększenie
aktywności
aminotransferaz
* zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu
Chociaż poniższych działań niepożądanych nie obserwowano podczas badań klinicznych, nie można
wykluczyć ich związku z podawaniem tramadolu lub paracetamolu:
Tramadol
- Niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia, zapaść (tramadol).
- Badania po wprowadzeniu tramadolu do obrotu wykazały rzadkie przypadki zmian w
działaniu warfaryny, w tym wydłużenie czasu protrombinowego.
- Rzadko: reakcje alergiczne z objawami oddechowymi (np. duszność, skurcz oskrzeli,
świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy) oraz anafilaksja.
- Rzadko: zmiana apetytu, osłabienie siły mięśniowej oraz depresja oddechowa.
- Zaburzenia psychiczne mogące wystąpić po podaniu tramadolu różnią się u poszczególnych
pacjentów stopniem nasilenia i charakterem (w zależności od osobowości i czasu trwania
leczenia). Obejmują one zmiany nastroju (zwykle podniecenie, czasem dysforia), zmiany
aktywności (zazwyczaj ograniczenie, czasem zwiększenie) oraz zmiany zdolności
poznawczych i czuciowych (np. zaburzenia percepcji i podejmowania decyzji).
- Zgłaszano przypadki nasilenia objawów astmy, jednak nie ustalono związku przyczynowego
ze stosowaniem tramadolu.
- Objawy z odstawienia, podobne do objawów występujących podczas odstawiania opiatów,
obejmują: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezę, drżenie oraz
zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Inne, działania niepożądane bardzo rzadko obserwowane po
nagłym zaprzestaniu podawania chlorowodorku tramadolu to: napady paniki, silny niepokój,
omamy, parestezje, szumy uszne oraz nietypowe zaburzenia ze strony OUN.
Paracetamol
- Działania niepożądane związane ze stosowaniem paracetamolu są rzadkie, mogą jednak
wystąpić objawy nadwrażliwości, np. wysypka. Zgłaszano przypadki zaburzeń składu krwi, w
tym małopłytkowość i agranulocytozę, jednak niekoniecznie mogły one być związane ze
stosowaniem paracetamolu.
- Zgłaszano przypadki wskazujące, że paracetamol może powodować hipoprotrombinemię, jeśli
stosuje się go z lekami podobnymi do warfaryny. Inne badania wykazują brak zmian czasu
protrombinowego.
- Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
10
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Produkt leczniczy Doreta SR jest produktem złożonym, zawierającym stałe dawki substancji
czynnych. W przypadku przedawkowania, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe
związane z toksycznym działaniem tramadolu lub paracetamolu, lub obu tych substancji czynnych.
Objawy przedawkowania tramadolu
Objawy zatrucia tramadolem są z reguły podobne do objawów wywoływanych przez inne działające
ośrodkowo leki przeciwbólowe (opioidy). Należą do nich: zwężenie źrenicy, wymioty, zapaść
krążeniowa, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki oraz depresja oddechowa do
zatrzymania oddychania włącznie. Notowano także przypadki zespołu serotoninowego.
Objawy przedawkowania paracetamolu
Ryzyko przedawkowania dotyczy szczególnie małych dzieci. Objawy przedawkowania paracetamolu
występujące w ciągu pierwszych 24 godzin obejmują: bladość, nudności, wymioty, jadłowstręt oraz
bóle brzucha. Możliwe są również zaburzenia metabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. W
przypadku ciężkiego zatrucia, niewydolność wątroby może prowadzić do encefalopatii, śpiączki i
śmierci. Ostra niewydolność nerek z ostrą martwicą cewek może wystąpić nawet w przypadku braku
ciężkiego uszkodzenia wątroby. Zgłaszano również przypadki zaburzeń rytmu serca oraz zapalenia
trzustki.
Uszkodzenie wątroby może wystąpić u pacjentów, którzy zażyli potencjalnie toksyczną dawkę
paracetamolu wynoszącą ponad 6 g (dorośli) lub 150 mg/kg (dzieci). Niektóre grupy pacjentów są
bardziej narażone na toksyczne działanie paracetamolu, na przykład pacjenci z zaburzeniami
czynności wątroby, przewlekle nadużywający alkoholu, pacjenci niedożywieni lub pacjenci
długotrwale leczeni lekami indukującymi CYP450; dawka hepatotoksyczna jest niższa, około 100
mg/kg.
Uważa się, że nadmiar toksycznego metabolitu (zazwyczaj odpowiednio odtruwanego przez glutation
po przyjęciu normalnych dawek paracetamolu), nieodwracalnie wiąże się z tkanką wątrobową.
Doświadczenie po przedawkowaniu paracetamolu o natychmiastowym uwalnianiu wskazuje, że
kliniczne objawy uszkodzenia wątroby pojawiają się zwykle po 24 do 48 godzinach, a ich kulminacja
następuje zwykle po 4 do 6 dniach. Ze względu na charakter postaci o przedłużonym uwalnianiu, w
przypadku przedawkowania produktu Doreta SR należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnienia
wystąpienia i kulminacji klinicznych objawów uszkodzenia wątroby.
Postępowanie w nagłych przypadkach
- Pacjenta należy niezwłocznie przetransportować do placówki specjalistycznej.
- Należy podtrzymywać czynność oddechową i krążenie.
- Należy pobrać próbkę krwi (jak najszybciej od momentu przedawkowania leku), w celu
oznaczenia stężenia paracetamolu i tramadolu w osoczu, oraz do wykonania testów
wątrobowych.
- Testy wątrobowe należy wykonać na początku (przedawkowania), a następnie powtarzać co
12 do 24 godzin. Zwykle obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
(AspAT, AlAT); po upływie jednego do dwóch tygodni następuje powrót tych wartości do
normy.
11
- Opróżnienie żołądka poprzez nakłonienie pacjenta do sprowokowania wymiotów (jeśli jest
przytomny) lub płukanie żołądka, jeśli jest to zgodne z aktualnie obowiązującymi krajowymi
wytycznymi.
Postępowanie w przypadku przedawkowania paracetamolu
Zasadnicze znaczenie w przypadku przedawkowania paracetamolu ma natychmiastowe leczenie.
Pomimo braku wyraźnych wczesnych objawów, pacjenta należy pilnie skierować do szpitala, w celu
uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej.
Z uwagi na to, że produkt leczniczy Doreta SR jest produktem o przedłużonym uwalnianiu, w
przypadku przedawkowania wchłanianie będzie wydłużone, maksymalne stężenie w osoczu może
wystąpić później, może wystąpić więcej niż jeden szczyt, a wysokie stężenia, szczególnie po dużych
dawkach, mogą utrzymywać się przez kilka dni.
W związku z tym zwykłe protokoły pobierania próbek i schematy leczenia stosowane w
przypadku przedawkowania produktów o natychmiastowym uwalnianiu, w tym nomogram
leczenia, są nieodpowiednie i leczenie należy dostosować do indywidualnych potrzeb.
W przypadku potwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania, należy natychmiast skierować pacjenta
na leczenie doraźne i specjalistyczną terapię, co powinno mieć miejsce nawet u pacjentów bez
objawów przedawkowania, ze względu na ryzyko opóźnionego uszkodzenia wątroby. Należy
skontaktować się z miejscowo wyznaczonym(-ymi) ośrodkiem(-ami) w celu uzyskania porady
dotyczącej zarządzania:
- Ośrodek Kontroli Zatruć – Warszawa, ul. Piłsudskiego 33, 05-074 Halinów
tel. 607 218 174; fax: 22 789 97 05; e-mail: okzit@burdpi.pol.pl
- Pomorskie Centrum Toksykologii, ul. Kartuska 4/6, 80-104 Gdańsk
tel./fax (058) 682 19 39; (058) 682 57 67; e-mail: pct@pctox.pl
- Ośrodek Informacji Toksykologicznej, Oddział Toksykologii im. dr Wandy Błeńskiej
Szpital Miejski im. Franciszka Raszei, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań
tel./fax: 061- 224 52 65; e-mail: oit.poznan@op.pl
- Pracownia Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków
tel./fax: 012 – 424 83 56 lub 57; e-mail: oit@cm-uj.krakow.pl
Jeśli jest to wskazane w krajowych wytycznych dotyczących leczenia, należy podać węgiel leczniczy.
Pierwszą dawkę powinna zostać podana jak najszybciej po prezentacji, a kolejną 4-6 godzin po
pierwszej dawce.
We wszystkich przypadkach, w których wiadomo lub podejrzewa się przedawkowanie ≥10 g
paracetamolu (lub ≥ 150 mg/kg masy ciała u dzieci), lub gdy dawka nie jest znana, należy natychmiast
rozpocząć leczenie odtrutką (zwykle N-acetylocysteiną (NAC)), niezależnie od początkowego stężenia
paracetamolu w surowicy, ponieważ stężenie paracetamolu w surowicy w przypadku ostrego
przedawkowania produktu Doreta SR o przedłużonym uwalnianiu może osiągnąć szczyt do 24 godzin
po spożyciu.
Jeżeli leczenie zgodnie z krajowo obowiązującymi wytycznymi wymaga wprowadzenia NAC w
niższej dawce progowej (np. 6 g), należy przestrzegać tych zaleceń.
W przypadku spożycia <10 g paracetamolu i znanego czasu od spożycia, należy pobrać wiele próbek
surowicy paracetamolu w odpowiednich odstępach czasu (np. 4, 6 i 8 godzin po spożyciu). Jeśli
stężenie paracetamolu w surowicy jest nadal wykrywalne, należy rozważyć przeprowadzenie dalszych
próbek. Leczenie odtrutką (zwykle N-acetylocysteiną) należy rozpocząć, jeśli stężenie s-paracetamolu
przekracza 650 μmol/l po 4 godzinach, 450 μmol/l po 6 godzinach, 325 μmol/l po 8 godzinach lub 160
μmol/l po 12 godzinach i 18 godzin po spożyciu.
Jeśli czas od spożycia jest nieznany lub nie można uzyskać stężenia paracetamolu w surowicy w ciągu
8 godzin od przedawkowania, zaleca się rozpoczęcie leczenia odtrutką (zwykle N-acetylocysteiną) bez
czekania na pojawienie się stężenia paracetamolu w surowicy.
Leczenie N-acetylocysteiną powinno zostać wydłużone poza pierwszy 21-godzinny schemat leczenia
12
NAC, jeśli poziom paracetamolu utrzymuje się powyżej granicy wykrywalności (lub powyżej 10
mg/l), lub jeśli ALT wzrasta (powyżej 100 U/l) i powinno być kontynuowane, aż paracetamol spadnie
poniżej granicy wykrywalności (lub 10 mg/l), a ALT spadnie poniżej 100 U/l.
Antidotum powinno być dawkowane zgodnie z zaleceniami miejscowego ośrodka informacji o
zatruciach:
- Ośrodek Kontroli Zatruć – Warszawa, ul. Piłsudskiego 33, 05-074 Halinów
tel. 607 218 174; fax: 22 789 97 05; e-mail: okzit@burdpi.pol.pl
- Pomorskie Centrum Toksykologii, ul. Kartuska 4/6, 80-104 Gdańsk
tel./fax (058) 682 19 39; (058) 682 57 67; e-mail: pct@pctox.pl
- Ośrodek Informacji Toksykologicznej, Oddział Toksykologii im. dr Wandy Błeńskiej
Szpital Miejski im. Franciszka Raszei, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań
tel./fax: 061- 224 52 65; e-mail: oit.poznan@op.pl
- Pracownia Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków
tel./fax: 012 – 424 83 56 lub 57; e-mail: oit@cm-uj.krakow.pl
Postępowanie w przypadku przedawkowania tramadolu
Należy zastosować środki wspomagające, takie jak utrzymanie drożności dróg oddechowych i
utrzymanie czynności układu sercowo-naczyniowego. Nalokson należy stosować w celu odwrócenia
depresji oddechowej, napady można kontrolować przy pomocy diazepamu. Należy wziąć pod uwagę
przedłużone uwalnianie tramadolu zawartego w produkcie Doreta SR (tzn. może być konieczne
powtarzanie dawek). W razie potrzeby należy zastosować inne środki wspomagające.
Tramadol jest usuwany z surowicy za pomocą hemodializy lub hemofiltracji w minimalnym stopniu.
Dlatego też, leczenie ostrego zatrucia produktem Doreta SR za pomocą samej hemodializy lub
hemofiltracji nie jest odpowiednie do detoksykacji.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, inne opioidy w połączeniu z nie-opioidowymi
lekami przeciwbólowymi; kod ATC: N02AJ13.
Leki przeciwbólowe
Tramadol jest opioidowym lekiem przeciwbólowym działającym na ośrodkowy układ nerwowy.
Tramadol jest czystym, nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych μ, δ, oraz κ, wykazującym
większe powinowactwo do receptorów µ. Inne mechanizmy przyczyniające się do działania
przeciwbólowego leku to hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz
zwiększenie uwalniania serotoniny. Tramadol wykazuje działanie przeciwkaszlowe.
W przeciwieństwie do morfiny, szeroki zakres dawek przeciwbólowych tramadolu nie wpływa
hamująco na układ oddechowy. Tramadol nie zmienia również perystaltyki przewodu pokarmowego.
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy jest zwykle nieznaczny. Uważa się, że siła działania tramadolu
wynosi jedną dziesiątą do jednej szóstej siły działania morfiny.
Mechanizm działania
Dokładny mechanizm przeciwbólowego działania paracetamolu jest nieznany i może obejmować
działanie ośrodkowe oraz obwodowe.
Produkt leczniczy Doreta SR jest pozycjonowany jako stopień 2 na drabinie analgetycznej Światowej
Organizacji Zdrowia (WHO) i zgodnie z tym powinien być stosowany przez lekarzy.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
13
Tramadol jest podawany w postaci racemicznej. We krwi wykrywa się formy [-] oraz [+] tramadolu
oraz jego metabolit M1. Chociaż tramadol szybko wchłania się po podaniu, jego wchłanianie jest
wolniejsze (a okres półtrwania dłuższy) niż paracetamolu.
Badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników otrzymujących pojedyncze oraz wielokrotne dawki
doustne skojarzenia tramadolu z paracetamolem (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu) nie
wykazały klinicznie znaczącej zmiany parametrów kinetycznych każdej substancji czynnej leku, w
porównaniu do parametrów substancji czynnych stosowanych osobno.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym racemiczny tramadol wchłania się szybko i niemal całkowicie. Średnia
całkowita dostępność biologiczna pojedynczej dawki 100 mg wynosi w przybliżeniu 75%. Po
wielokrotnym podaniu dostępność biologiczna tramadolu zwiększa się do około 90%.
Po podaniu doustnym paracetamol ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłonięciu.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki i po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego Doreta SR
na czczo, maksymalne stężenie tramadolu i O-desmetylo-tramadolu występowało w ciągu około 4,5
godziny. Paracetamol po podaniu doustnym szybko się wchłaniał osiągając maksymalne stężenie w
ciągu około 30 minut po podaniu.
W przypadkach, gdy badano skojarzenie tramadolu chlorowodorku z paracetamolem w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawane na
czczo, maksymalne stężenie w osoczu tramadolu, O-desmetylo tramadolu i paracetamolu (Cmax) oraz
narażenie (AUC) podczas przyjmowania takich samych dawek w dwunastogodzinnych odstępach (tj.
tramadolu chlorowodorek + paracetamol w dawce 37,5 mg + 325 mg w postaci tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu podawane co 6 godzin i tramadolu chlorowodorek + paracetamol w
dawce 75 mg + 650 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawane co 12 godzin) były
porównywalne i obie postaci mogą być stosowane zamiennie. Podawanie tabletek o przedłużonym
uwalnianiu powoduje mniejsze wahania stężenia w osoczu w porównaniu do tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu.
Doustne podanie produktu leczniczego Doreta SR z jedzeniem nie ma klinicznego wpływu na
maksymalne stężenie w osoczu oraz zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu.
Produkt leczniczy Doreta SR może być przyjmowany niezależnie od posiłku.
Dystrybucja
Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd,β=203 ± 40 l). Z białkami osocza wiąże się w około
20%.
Paracetamol ulega dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej.
Objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Stosunkowo niewielka ilość (~20%) paracetamolu wiąże
się z białkami osocza.
Metabolizm
Po podaniu doustnym tramadol ulega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki
wydala się w moczu w postaci niezmienionej, zaś 60% w postaci metabolitów.
Tramadol jest metabolizowany na drodze O-demetylacji (katalizowanej przez enzym CYP2D6), w
wyniku czego powstaje metabolit M1, oraz na drodze N-demetylacji (katalizowanej przez CYP3A)
tworząc metabolit M2. Hamowanie jednego lub dwóch typów izoenzymów CUP3A4 oraz CUP2D6
zaangażowanych w metabolizm tramadolu może oddziaływać na stężenie tramadolu w surowicy krwi
lub jego aktywnego metabolitu. M1 ulega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz
sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7
godzin. M1 wykazuje działanie przeciwbólowe, które jest silniejsze od działania leku macierzystego.
Stężenie M1 w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu, a wpływ kliniczny nie ulega
zmianie pod wpływem podawania dawek wielokrotnych.
14
Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie, na drodze dwóch szlaków metabolicznych -
sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Drugi ze szlaków może ulec szybkiemu wysyceniu
przy dawkach większych niż terapeutyczne. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest
metabolizowana przy udziale cytochromu P450, w wyniku czego powstaje aktywny produkt pośredni
(N-acetylobenzochinonoimina), który w normalnych warunkach ulega szybkiej detoksykacji
w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalana z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem
merkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania, ilość tego metabolitu zwiększa się.
Eliminacja
Tramadol oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki.
W porównaniu do osób dorosłych okres półtrwania paracetamolu u dzieci jest krótszy, a nieznacznie
wydłużony u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest wydalany głównie
w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęgania z kwasem
glukuronowym i siarkowym. Mniej niż 9% paracetamolu ulega wydaleniu w moczu w postaci
niezmienionej.
U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania obu związków wydłuża się.
Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Doreta SR na czczo, średni okres półtrwania w
fazie eliminacji wynosił odpowiednio 6,4 godziny dla tramadolu i 6,9 godziny dla paracetamolu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Produkt złożony zawierający stałe dawki tramadolu i paracetamolu nie był poddawany badaniom
przedklinicznym w celu oceny działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na płodność.
U potomstwa szczurów otrzymujących doustnie produkt złożony zawierający tramadol oraz
paracetamol, nie stwierdzono działania teratogennego, które można przypisać badanemu lekowi.
Produkt złożony zawierający tramadol i paracetamol okazał się embriotoksyczny oraz fetotoksyczny
u szczurów, przy podawaniu dawek toksycznych dla matki (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol),
tj. 8,3-raza większych niż maksymalna dawka terapeutyczna u człowieka. Nie obserwowano działania
teratogennego dla tej dawki. Toksyczny wpływ na zarodek i płód powoduje zmniejszenie masy ciała
płodu oraz wzrost częstości występowania nadliczbowych żeber. Mniejsze dawki, powodujące słabsze
działanie toksyczne na matkę (10/87 oraz 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nie miały toksycznego
wpływu na zarodek oraz płód.
Wyniki standardowych badań mutagenności nie wykazały potencjału genotoksycznego tramadolu
u ludzi.
Wyniki badań rakotwórczości tramadolu nie wskazują na obecność potencjalnego ryzyka u człowieka.
Badania na zwierzętach wykazały wpływ tramadolu (przy bardzo dużych dawkach) na rozwój
narządów, kostnienie oraz śmiertelność noworodków, który był związany z toksycznym wpływem
na matkę. Nie stwierdzono wpływu na rozród oraz rozwój potomstwa. Tramadol przenika przez
łożysko. Nie obserwowano wpływu na płodność samców ani samic szczurów.
Szerokie badania nie wykazały ryzyka genotoksycznego działania paracetamolu stosowanego
w terapeutycznych (tj. nietoksycznych) dawkach.
Długookresowe badania prowadzone u szczurów i myszy nie wykazały potencjału onkogennego
paracetamolu stosowanego w dawkach niewpływających toksycznie na wątrobę.
15
Konwencjonalne badania kliniczne zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi
oceny toksycznego wpływu paracetamolu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
Skrobia żelowana, kukurydziana
Hypromeloza (typ 2208, 100 mPas)
Kopowidon
Karboksymetyloceluloza sodowa
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy
Makrogol 3350
Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku
Blister z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci z folii PVC/PVDC/Papier/Aluminium w
tekturowym pudełku
Opakowania: 10, 20, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego
do stosowania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
16
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 22895
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.12.2015 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.07.2021 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17.06.2022