1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Elidel, 10 mg/g, krem
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 g kremu zawiera 10 mg pimekrolimusa (Pimecrolimusum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
10 mg alkoholu benzylowego, 40 mg alkoholu cetylowego, 40 mg alkoholu stearylowego i 50 mg
glikolu propylenowego (E 1520) w 1 g kremu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAC FARMACEUTYCZNA
Krem
Krem o białawym zabarwieniu, homogeniczny.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie pacjentów w wieku od 2 lat z łagodnym lub umiarkowanym atopowym zapaleniem skóry,
gdy nie zaleca się miejscowego stosowania glikokortykosteroidów lub nie jest ono możliwe. Mogą to
być następujące przypadki:
• nietolerancja miejscowo stosowanych glikokortykosteroidów,
• brak reakcji na stosowane miejscowo glikokortykosteroidy,
• stosowanie na skórę twarzy i szyi, gdzie długotrwałe przerywane leczenie
glikokortykosteroidami może być niewłaściwe.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Elidel powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie
w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.
Elidel może być stosowany krótkotrwale w leczeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów
wyprysku atopowego oraz długotrwale z przerwami, w celu zapobieżenia nawrotom choroby.
Leczenie należy rozpocząć po wystąpieniu pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych
atopowego zapalenia skóry. Elidel może być stosowany jedynie w miejscach, gdzie występuje
atopowe zapalenie skóry. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych pacjent lub lekarz
prowadzący powinni zaprzestać stosowania produktu leczniczego Elidel. Leczenie powinno być
przerywane, krótkotrwałe i nieciągłe. Należy nakładać cienką warstwę produktu Elidel na zmienione
chorobowo miejsca na skórze dwa razy na dobę.
Dane z badań klinicznych potwierdzają możliwość stosowania produktu Elidel w leczeniu cyklicznym
nie dłużej niż przez 12 miesięcy.
2
W przypadku braku poprawy po 6 tygodniach stosowania produktu leczniczego lub w przypadku, gdy
wystąpi zaostrzenie choroby, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Elidel. Należy
potwierdzić rozpoznanie atopowego zapalenia skóry i rozważyć inne sposoby leczenia.
Dorośli
Cienką warstwę produktu Elidel należy nakładać dwa razy na dobę na zmienioną chorobowo skórę,
a następnie delikatnie wcierać, aż do całkowitego wchłonięcia się produktu leczniczego. Elidel należy
stosować na zmienione chorobowo miejsca na skórze, aż do ustąpienia objawów choroby, po czym
należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Elidel można stosować na wszystkie obszary skóry, w tym na skórę głowy, twarzy, szyi oraz
powierzchnie skóry objęte wyprzeniem, z wyjątkiem błon śluzowych. Nie należy stosować produktu
leczniczego Elidel pod opatrunkiem okluzyjnym (patrz punkt 4.4).
W długotrwałym leczeniu atopowego zapalenia skóry (wyprysk atopowy) Elidel należy zastosować
po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych tej choroby. Zapobiega to
nawrotowi choroby. Elidel należy stosować dwa razy na dobę.
Środki zmiękczające skórę można stosować bezpośrednio po nałożeniu produktu leczniczego Elidel.
Dzieci i młodzież
Ze względu na brak wystarczających danych produkt leczniczy Elidel nie może być stosowany
u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Dawkowanie i sposób podawania u dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do
17 lat) jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych.
Pacjenci w podeszłym wieku
Atopowe zapalenie skóry (wyprysk atopowy) rzadko występuje u osób w wieku 65 lat i starszych.
Nie oceniono, czy reakcja na produkt leczniczy u pacjentów w podeszłym wieku różni się od reakcji
u pacjentów młodszych, gdyż w badaniach klinicznych produktu Elidel uczestniczyła
niewystarczająca liczba pacjentów w tej grupie wiekowej.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne makrolaktamy lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Elidel w postaci kremu nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzonym lub nabytym brakiem
odporności lub u pacjentów poddanych leczeniu wywołującemu immunosupresję.
Nie jest znany długotrwały wpływ na miejscową odpowiedź immunologiczną skóry i częstość
występowania nowotworów złośliwych skóry. Elidel nie powinien być stosowany w miejscu
występowania potencjalnych nowotworowych lub przednowotworowych zmian skórnych.
Produktu leczniczego Elidel nie należy stosować na powierzchnię skóry zakażoną wirusami (Herpes
simplex, ospa wietrzna).
Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Elidel w leczeniu atopowego
zapalenia skóry z nadkażeniem bakteryjnym. W takich przypadkach zaleca się wyleczenie zakażenia
przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Elidel.
Ze względu na to, że pacjenci z atopowym zapaleniem skóry są predysponowani do wystąpienia
powierzchniowych zakażeń skóry, w tym wyprysku opryszczkowego (ospopodobna wysypka
Kaposiego), stosowanie produktu leczniczego Elidel może zwiększać ryzyko zakażenia skóry wirusem
3
Herpes simplex lub wystąpienia wyprysku opryszczkowego (objawiającego się szybkim
rozprzestrzenianiem się zmian pęcherzykowych i nadżerkowych). W przypadku wystąpienia
zakażenia skóry wirusem Herpes simplex należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Elidel
do czasu wyleczenia zakażenia wirusowego.
U pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry podczas leczenia produktem Elidel może
występować zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych skóry (liszajec).
Elidel może wywołać w miejscu stosowania łagodne i przemijające odczyny, takie jak uczucie ciepła
i (lub) pieczenia skóry. Jeśli po nałożeniu produktu leczniczego nastąpi silna reakcja miejscowa,
należy ponownie rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.
Należy unikać kontaktu z oczami i błonami śluzowymi. Jeżeli dojdzie do przypadkowego kontaktu
produktu leczniczego z oczami lub błonami śluzowymi, należy produkt usunąć, a oczy lub błony
śluzowe przepłukać wodą.
Lekarze powinni poinformować pacjentów o właściwych sposobach ochrony przed słońcem, takich
jak skrócenie czasu ekspozycji na słońce, używanie preparatów z filtrami ochronnymi (UV)
i osłanianie skóry odpowiednim ubraniem (patrz punkt 4.5).
Elidel zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje
skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) oraz alkohol benzylowy, który może wywoływać reakcje
alergiczne i łagodne miejscowe podrażnienie. Elidel zawiera także glikol propylenowy (E 1520), który
może powodować podrażnienie skóry.
Substancją czynną produktu Elidel jest pimekrolimus, inhibitor kalcyneuryny.
U pacjentów po przeszczepie, pacjentów narażonych na długotrwałą intensywną ogólnoustrojową
immunosupresję, zastosowanie inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry.
Donoszono o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skórnego i innych typów
chłoniaka oraz raka skóry, u pacjentów stosujących pimekrolimus w postaci kremu (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych produktem Elidel nie stwierdzono znaczącego
zwiększenia stężenia pimekrolimusa w ustroju.
W badaniach klinicznych podczas stosowania produktu leczniczego Elidel wystąpiło 14 na 1544
(0,9%) przypadków uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Występowanie powyższych
przypadków uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych było związane przeważnie
ze współistniejącym zakażeniem i przypadki te zostały uznane za wyleczone po zastosowaniu
odpowiedniej antybiotykoterapii. W większości ze wspomnianych 14 przypadków znano przyczynę
ich wystąpienia lub została ona wyjaśniona. U pacjentów otrzymujących Elidel, u których rozwinęło
się uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, należy dokładnie znać przyczynę wystąpienia
powyższego stanu. Stosowanie produktu leczniczego Elidel należy wstrzymać w przypadku braku
dokładnie określonej przyczyny wystąpienia uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych lub
w przypadku wystąpienia ostrego zakażenia mononukleozą zakaźną. Pacjenci, u których wystąpiło
uogólnione powiększenie węzłów chłonnych powinni być pod stałą obserwacją, aby mieć pewność,
że uogólnione powiększenie węzłów chłonnych ustąpiło.
Populacje z potencjalnym zwiększonym ryzykiem narażenia ogólnoustrojowego
Nie badano stosowania produktu leczniczego Elidel u pacjentów z zespołem Nethertona. Z powodu
potencjalnego ryzyka zwiększonej ogólnoustrojowej absorpcji pimekrolimusa nie zaleca się
stosowania produktu leczniczego Elidel u pacjentów z zespołem Nethertona.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Elidel u pacjentów z erytrodermią, ponieważ nie
przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów.
4
Nie badano stosowania produktu leczniczego Elidel pod okładem. Nie zaleca się stosowania
opatrunków okluzyjnych.
U pacjentów z ciężkim zakażeniem i (lub) zniszczoną skórą stężenia ogólnoustrojowe mogą być
większe.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono systematycznej oceny potencjalnych interakcji pomiędzy produktem leczniczym
Elidel a innymi produktami. Pimekrolimus jest metabolizowany wyłącznie z udziałem CYP450 3A4.
Z uwagi na minimalny stopień wchłaniania produktu leczniczego, interakcje pomiędzy produktem
Elidel a produktami o działaniu ogólnym są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2).
Dostępne dane wskazują, że Elidel może być stosowany równocześnie z antybiotykami, produktami
przeciwhistaminowymi i glikokortykosteroidami (podawanymi doustnie/donosowo/w postaci
inhalacji).
Ze względu na minimalny stopień absorpcji, potencjalne interakcje ogólnoustrojowe ze szczepionkami
są mało prawdopodobne. Jednakże nie badano tego typu interakcji. W zaawansowanym stadium
choroby zaleca się zatem wykonywanie szczepień w czasie przerw w leczeniu.
Nie zaleca się stosowania pimekrolimusu w miejscu szczepienia podczas występowania odczynów
miejscowych, ze względu na brak badań.
Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnych
stosowanych w leczeniu wyprysku atopowego, takich jak terapia promieniami UVB, UVA, PUVA,
azatiopryną i cyklosporyną A.
Elidel nie działa fotokarcynogennie na zwierzęta (patrz punkt 5.3). Pomimo braku danych u ludzi,
w trakcie leczenia produktem Elidel należy unikać nadmiernego naświetlania skóry promieniami
ultrafioletowymi, w tym solarium lub terapii PUVA, UVA lub UVB.
W rzadkich przypadkach, w krótkim czasie po spożyciu alkoholu może wystąpić nagłe uderzenie
gorąca, wysypka, uczucie pieczenia, swędzenie lub obrzęk.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pimekrolimusa u kobiet
w okresie ciąży. Badania na zwierzętach, w których stosowano produkt leczniczy na skórę,
nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu.
Badania na zwierzętach, w których podawano produkt leczniczy doustnie, wykazały działanie
toksyczne na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na mały stopień wchłaniania pimekrolimusa
po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Elidel (patrz punkt 5.2) uważa się, że potencjalne
ryzyko dla ludzi jest ograniczone. Elidel jednak nie powinien być stosowany w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania pimekrolimusa do mleka
po zastosowaniu miejscowym oraz nie badano stosowania produktu leczniczego Elidel u kobiet
karmiących piersią. Nie wiadomo, czy pimekrolimus przenika do mleka ludzkiego po zastosowaniu
miejscowym.
Ze względu na minimalny stopień wchłaniania pimekrolimusa po zastosowaniu miejscowym produktu
Elidel (patrz punkt 5.2), ryzyko dla ludzi jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując
Elidel u kobiet karmiących piersią.
5
Kobiety karmiące piersią mogą stosować Elidel. Jednak, aby zapobiec niezamierzonemu połknięciu
produktu leczniczego przez noworodki, kobiety karmiące piersią nie powinny nakładać produktu
Elidel na piersi.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Elidel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych należały odczyny w miejscu zastosowania, które zgłosiło
około 19% pacjentów leczonych produktem Elidel i 16% pacjentów z grupy kontrolnej. Reakcje
te występowały zwykle na początku leczenia, miały łagodny/umiarkowany przebieg i były
krótkotrwałe.
Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość
oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu
produktu leczniczego do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często
(>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do
<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Bardzo
Często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze
mięczak
zakaźny
Zaburzenia
układu
immunologicznego
reakcje
anafilaktyczne,
tym ciężkie
stany
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
nietolerancja
alkoholu
(w większości
przypadków w
krótkim czasie po
przyjęciu alkoholu
wystąpiły uderzenia
gorąca, wysypka,
uczucie pieczenia,
swędzenie lub
obrzęk)
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
zakażenia skóry
(zapalenie
mieszków
włosowych)
czyrak, liszajec,
opryszczka
zwykła,
półpasiec,
zapalenie
opryszczkowe
skóry (wyprysk
opryszczkowy),
brodawczak
skóry
i pogorszenie
alergiczne odczyny
skórne (np.
wysypka,
pokrzywka, obrzęk
naczynioruchowy),
zmiana zabarwienia
skóry (np.
hipopigmentacja,
hiperpigmentacja)
6
Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Bardzo
Często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
stanu
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
uczucie
pieczenia
w miejscu
zastosowania
odczyny
w miejscu
zastosowania
(podrażnienie,
świąd i rumień)
zaburzenia
skóry w miejscu
zastosowania,
takie jak
wysypka, ból,
parestezje,
łuszczenie się,
suchość, obrzęk
i nasilenie
atopowego
zapalenia skóry
Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek u pacjentów stosujących pimekrolimus w postaci
kremu odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skóry,
chłoniaków innych typów i raka skóry (patrz punkt 4.4).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki powiększenia
węzłów chłonnych, jednakże związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem produktu Elidel nie
jest ustalony.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Brak doświadczenia z przedawkowaniem produktu leczniczego Elidel.
Nie odnotowano przypadków omyłkowego spożycia produktu leczniczego.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw atopowemu zapaleniu skóry, bez kortykosteroidów, kod
ATC: D11AH02.
Właściwości farmakologiczne uzyskano na podstawie badań przedklinicznych
Pimekrolimus jest lipofilową pochodną makrolaktamu askomycyny o działaniu przeciwzapalnym
i komórkowym selektywnym inhibitorem syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych.
Pimekrolimus wykazuje duże powinowactwo do makrofiliny-12, wiąże się z nią i hamuje zależną od
wapnia fosfatazę kalcyneuryny. W konsekwencji hamuje syntezę cytokin zapalnych w limfocytach T.
7
W badaniach na zwierzętach z zapaleniem skóry pimekrolimus po zastosowaniu miejscowym
i ogólnym wykazuje silne działanie przeciwzapalne. W badaniach na świniach z alergicznym
kontaktowym zapaleniem skóry pimekrolimus zastosowany miejscowo jest równie skuteczny,
jak silnie działające glikokortykosteroidy. W przeciwieństwie do glikokortykosteroidów pimekrolimus
nie wywołuje atrofii skóry u świń i nie działa na komórki Langerhansa w skórze gryzoni.
Pimekrolimus nie zaburza pierwotnej odpowiedzi immunologicznej ani też nie wpływa na węzły
chłonne u gryzoni z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Pimekrolimus podany miejscowo
w porównaniu z glikokortykosteroidami przenika w podobny sposób przez skórę, jednak w mniejszym
stopniu ulega wchłanianiu do ustroju.
Podsumowując, pimekrolimus różni się od glikokortykosteroidów selektywnym działaniem na skórę.
Dane kliniczne
Skuteczność oraz profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Elidel oceniano w badaniach II i III
fazy, do których włączono ponad 2000 pacjentów, w tym niemowlęta (≥3 miesiąca życia), dzieci,
młodzież i dorosłych. Ponad 1500 pacjentów leczono produktem Elidel i ponad 500 pacjentów
otrzymywało leczenie kontrolne, tzn. podłoże produktu leczniczego Elidel i (lub) glikokortykosteroidy
o działaniu miejscowym.
Krótkotrwałe (doraźne) leczenie:
Dzieci i młodzież:
Przeprowadzono dwa 6-tygodniowe badania kontrolowane podłożem produktu leczniczego,
z udziałem łącznie 403 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Pacjentom podawano Elidel dwa razy
na dobę. Dane z obu badań analizowano łącznie.
Niemowlęta:
Podobne, 6-tygodniowe badanie przeprowadzono z udziałem 186 pacjentów w wieku od 3 do
23 miesięcy.
W wymienionych trzech 6-tygodniowych badaniach, w punkcie końcowym uzyskano następujące
wyniki dotyczące skuteczności:
Dzieci i młodzież Niemowlęta
Punkt
końcowy
Kryteria oceny
Elidel
1%
(N=267)
vehiculum
(podłoże
produktu)
(N=136)
wartość
p
Elidel
1%
(N=123)
vehiculum
(podłoże
produktu)
(N=63)
wartość p
COB*: Skóra gładka lub prawie
gładka1
34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001
COB* Poprawa2 59,9% 33% nie
obliczono
68% 40% nie
obliczono
Świąd: Brak lub łagodny 56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001
WNE°: Całość (średnia %-owa
zmiana)
3
-43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001
WNE°: Głowa/Szyja (średnia
%-owa zmiana)
3
-61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001
8
* Całościowa Ocena Badaczy
° Wskaźnik nasilenia egzemy (WNE): średnia %-owa zmiana w zakresie objawów klinicznych (rumień, naciek,
starcie naskórka, liszajowacenie) i powierzchni objętej zmianami. 1
: Wartość p na podstawie testu CMH w rozbiciu na ośrodki. 2
: Poprawa = niższa wartość COB w stosunku do wartości wyjściowych. 3
: Wartość p na podstawie modelu ANCOVA dla WNE w punkcie końcowym, 43 dniu, gdzie ośrodek i leczenie
to czynniki, a wyjściowa wartość WNE (dzień 1) to współzmienna.
Istotne zmniejszenie świądu obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia leczenia u 44% dzieci
i młodzieży oraz u 70% niemowląt.
Dorośli:
Elidel był mniej skuteczny niż 0,1% 17-walerianian betametazonu stosowany w krótkotrwałym
leczeniu (3 tygodnie) dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem
skóry.
Leczenie długotrwałe
Przeprowadzono dwa badania (z podwójnie ślepą próbą) z udziałem 713 dzieci i młodzieży (w wieku
od 2 do 17 lat) oraz 251 niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), dotyczące długotrwałego leczenia
atopowego zapalenia skóry. Leczenie produktem Elidel było leczeniem podstawowym.
Aby zapobiec nasileniu objawów atopowego zapalenia skóry, stosowanie produktu leczniczego Elidel
rozpoczynano po wystąpieniu pierwszych objawów swędzenia i zaczerwienienia. Jedynie
w przypadku wystąpienia ciężkich objawów choroby, których nie udało się opanować
po zastosowaniu produktu Elidel, wdrażano leczenie miejscowe glikokortykosteroidami
o umiarkowanej sile działania. Po rozpoczęciu leczenia glikokortykosteroidami zaprzestawano
stosowania produktu Elidel. Aby zachować charakter badania z podwójnie ślepą próbą, pacjenci
z grupy kontrolnej otrzymywali podłoże produktu Elidel.
Oba badania wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotu choroby (p<0,001)
w wyniku leczenia produktem Elidel; we wszystkich dodatkowych ocenach (wskaźnik nasilenia
egzemy, COB, ocena pacjenta) leczenie produktem Elidel okazało się bardziej skuteczne; świąd
opanowano w ciągu tygodnia stosowania produktu leczniczego Elidel. U większości pacjentów
stosujących Elidel nie wystąpił nawrót choroby w okresie 6 miesięcy [dzieci (61% w grupie stosującej
Elidel w porównaniu do 34% w grupie kontrolnej), niemowlęta (70% w grupie stosującej Elidel
w porównaniu do 33% w grupie kontrolnej)] i w okresie 12 miesięcy [dzieci (51% w grupie stosującej
Elidel w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej), niemowlęta (57% w grupie stosującej Elidel
w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej)].
Stosowanie produktu leczniczego Elidel pozwala ograniczyć stosowanie glikokortykosteroidów:
więcej pacjentów leczonych produktem Elidel podczas 12 miesięcy nie stosowało
glikokortykosteroidów [dzieci (57% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 32% w grupie
kontrolnej), niemowlęta (64% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 35% w grupie kontrolnej)].
Skuteczność produktu leczniczego Elidel utrzymywała się w trakcie leczenia.
Przeprowadzono 6-miesięczne badanie z randomizacją o podobnym schemacie, z podwójnie ślepą
próbą, z grupami równoległymi, kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem
192 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry.
Glikokortykosteroidy działające miejscowo stosowano przez 14,2 ± 24,2% dni 24-tygodniowego
okresu leczenia w grupie otrzymującej Elidel i przez 37,2 ± 34,6 % dni w grupie kontrolnej (p<0,001).
U 50% pacjentów leczonych produktem Elidel nie występowały objawy nawrotu choroby
w porównaniu do 24% pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej.
U dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry przeprowadzono
trwające 1 rok badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano Elidel
z acetonidem triamcynolonu podawanym w postaci 0,1% kremu (na tułów i kończyny) wraz
z octanem hydrokortyzonu podawanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte
9
wyprzeniem). Zarówno Elidel, jak i miejscowo podawane glikokortykosteroidy, były stosowane bez
ograniczeń. Połowa pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywała glikokortykosteroidy o działaniu
miejscowym przez więcej niż 95% czasu trwania badania. Elidel był mniej skuteczny niż 0,1%
acetonid triamcynolonu stosowany w postaci kremu (na tułów i kończyny) wraz z octanem
hydrokortyzonu stosowanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem)
w długotrwałym leczeniu (52 tygodnie) pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym
zapaleniem skóry.
Badania kliniczne dotyczące leczenia długotrwałego trwały 1 rok. Brak danych klinicznych odnośnie
leczenia trwającego ponad 1 rok.
Nie badano częstości stosowania więcej niż dwa razy na dobę.
Badania specjalistyczne
Badania tolerancji produktu leczniczego wykazały, że Elidel nie powoduje uczulenia kontaktowego,
efektu fototoksycznego lub fotouczulającego, jak również skumulowanych podrażnień.
Potencjalne działanie produktu Elidel powodujące atrofię skóry u ludzi badano, porównując je
z działaniem stosowanych miejscowo steroidów o działaniu umiarkowanym do bardzo silnego
(walerianian betametazonu w postaci kremu 0,1%, acetonid triamcynolonu w postaci kremu 0,1%)
oraz z podłożem produktu leczniczego, u szesnastu zdrowych ochotników leczonych przez 4 tygodnie.
W porównaniu do produktu Elidel i jego podłoża, które nie powodowały zmniejszenia grubości skóry,
oba glikokortykosteroidy podawane miejscowo istotnie zmniejszyły grubość skóry mierzoną za
pomocą echografii.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań na zwierzętach
Biodostępność pimekrolimusa u miniaturowych świnek po podaniu pojedynczej dawki na skórę
(po nałożeniu na 22 godziny pod opatrunek częściowo okluzyjny) wynosiła 0,03%. Ilość substancji
czynnej w skórze w miejscu zastosowania (prawie wyłącznie niezmieniony pimekrolimus)
pozostawała praktycznie bez zmian przez 10 dni.
Dane dotyczące ludzi
Wchłanianie u osób dorosłych
Narażenie ogólnoustrojowe na pimekrolimus badano u 12 osób dorosłych z atopowym zapaleniem
skóry leczonych produktem Elidel dwa razy na dobę przez okres 3 tygodni. Choroba obejmowała
od 15 do 59% powierzchni ciała (ang. BSA – body surface area). Odnotowano 77,5% przypadków,
w których stężenie pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml i 99,8% przypadków
we wszystkich próbach, w których jego stężenie było mniejsze niż 1 ng/ml. Największe stężenie
pimekrolimusa we krwi, uzyskane u jednego pacjenta, wynosiło 1,4 ng/ml.
U 40 dorosłych pacjentów leczonych produktem Elidel przez okres do 1 roku, u których choroba
początkowo obejmowała 14–62% powierzchni ciała, w 98% przypadków stężenie pimekrolimusa
we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml. Maksymalne stężenie pimekrolimusa we krwi, wynoszące
0,8 ng/ml, oznaczono w szóstym tygodniu leczenia zaledwie u 2 pacjentów. U żadnego pacjenta nie
stwierdzono zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi w czasie 12-miesięcznego leczenia.
U 8 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których wartości AUC mogły być
określone ilościowo, wartości powierzchni pod krzywą AUC(0-12h) wynosiły od 2,5 to 11,4 ng x h/ml.
Wchłanianie u dzieci
Ogólnoustrojowe narażenie na pimekrolimus badano u 58 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 14 lat.
Powierzchnia ciała była zmieniona chorobowo w 10-92%. Dzieci te leczono produktem Elidel,
stosując go dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, w tym pięcioro z nich leczono do 1 roku, stosując
produkt leczniczy w razie potrzeby.
10
Stężenia pimekrolimusa we krwi były małe, bez względu na powierzchnię leczonej skóry lub czas
trwania leczenia. Zakres ich wartości był podobny, jak u osób dorosłych. Około 60% wartości stężeń
pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml, a 97% wartości stężeń we wszystkich próbach
było mniejsze niż 2 ng/ml. Największe stężenie pimekrolimusa we krwi, które wystąpiło u dwóch
pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 14 lat, wynosiło 2 ng/ml.
U niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), największe stężenie pimekrolimusa we krwi, uzyskane
u jednego pacjenta, wynosiło 2,6 ng/ml. U pięciorga dzieci leczonych do 1 roku stężenia
pimekrolimusa we krwi były małe (maksymalne stężenie we krwi wynosiło 1,94 ng/ml u jednego
pacjenta). Nie odnotowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi u żadnego pacjenta w trakcie
12-miesięcznego leczenia.
U ośmiorga dzieci w wieku od 2 do 14 lat wartości pola pod krzywą AUC(0-12h) wynosiły od 5,4 do
18,8 ng x h/ml. Zakresy wartości AUC obserwowane u pacjentów, u których choroba objęła <40%
powierzchni ciała, w stanie wyjściowym były porównywalne z zakresami wartości AUC u pacjentów,
u których zmienione chorobowo było ≥40% powierzchni ciała.
Maksymalna wartość zmienionej chorobowo powierzchni skóry wynosiła 92% w klinicznych
badaniach farmakologicznych i do 100% w badaniach fazy III.
Dystrybucja, metabolizm i eliminacja
W związku z selektywnym działaniem pimekrolimusa na skórę, stężenie we krwi po zastosowaniu
miejscowym jest bardzo małe. Z tego względu nie przeprowadzono oceny metabolizmu
pimekrolimusa po zastosowaniu miejscowym.
Po jednorazowym doustnym podaniu pimekrolimusa znakowanego radioizotopem osobom zdrowym,
pimekrolimus we krwi występował głównie w postaci niezmienionej. Występowały również liczne,
mniej istotne metabolity, charakteryzujące się umiarkowaną polarnością, które prawdopodobnie były
produktami O-demetylacji i utleniania.
Substancja czynna znakowana radioizotopem była wydalona głównie z kałem (78,4% dawki),
a jedynie mała część dawki była wydalona z moczem (2,5%). Całkowity średni odzysk
radioaktywności wynosił 80,9%. Nie wykryto substancji macierzystej w moczu, a mniej niż 1% dawki
pimekrolimusa znakowanej radioizotopem występowało w postaci niezmienionej.
Nie zaobserwowano metabolizmu pimekrolimusa w skórze człowieka in vitro.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Konwencjonalne badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania toksycznego
wpływu na reprodukcję i działania rakotwórczego po podaniu doustnym wykazały działanie toksyczne
w przypadku narażenia większego niż narażenie u ludzi i nie mające znaczenia w praktyce klinicznej.
Pimekrolimus nie ma działania genotoksycznego, właściwości antygenowych, fototoksycznych,
fotoalergizujących lub fotokarcynogennych. Badania wpływu na rozwój zarodka/płodu u szczurów
i królików oraz badania karcynogenności u myszy i szczurów po podaniu na skórę dały wynik
negatywny.
Wpływ na narządy rozrodcze i zmianę aktywności hormonów płciowych obserwowano w badaniach
toksyczności po podaniu doustnie samcom i samicom szczurów dawki 10 lub 40 mg/kg mc./dobę
(dawka od 20 do 60 razy większa niż dawki powodujące maksymalne narażenie człowieka, stosowane
na skórę). Ma to odzwierciedlenie w wynikach badań dotyczących wpływu na płodność. Największa
dawka, po której nie obserwuje się niepożądanego działania na płodność samic (wartość NOAEL)
wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (była 20 razy większa niż dawki powodujące maksymalne narażenie
człowieka, stosowane na skórę). W badaniach embriotoksyczności doustnie podawanego produktu na
królikach, obserwowano wyższy współczynnik resorpcji, mający wpływ na toksyczne działanie leku
na ciężarne samice po podaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę (7 razy większej niż dawka powodująca
11
maksymalne narażenie człowieka, po zastosowaniu na skórę); nie miało to wpływu na średnią liczbę
żywych płodów.
Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania chłoniaków obserwowano u małp w zakresie
wszystkich dawek w 39-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym. Objawy
wyzdrowienia i (lub) przynajmniej częściowej odwracalności działania odnotowano po odstawieniu
produktu u kilku zwierząt. Niemożność określenia wartości NOAEL przeszkadza w ocenie marginesu
bezpieczeństwa pomiędzy stężeniami nierakotwórczymi u małp i narażeniem u pacjentów.
Ogólnoustrojowe narażenie przy wartości LOAEL 15 mg/kg mc./dobę było 31 razy większe
od maksymalnego narażenia obserwowanego u ludzi (dzieci). Związek tych danych
z bezpieczeństwem stosowania produktu u ludzi nie jest znany.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu wodorotlenek
Kwas cytrynowy bezwodny
Alkohol benzylowy
Sodu cetostearylosiarczan
Mono- i dwuglicerydy
Alkohol cetylowy
Alkohol stearylowy
Glikol propylenowy
Alkohol oleilowy
Triglicerydy średniołańcuchowe
Woda oczyszczona.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata, po otwarciu 12 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tuba aluminiowa pokryta od wewnątrz lakierem epoksydowym, zamykana nakrętką z bolcem do
przekłuwania membrany zamykającej tubę, w tekturowym pudełku.
1 tuba o pojemności 5 g
1 tuba o pojemności 15 g
1 tuba o pojemności 30 g
1 tuba o pojemności 100 g
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Środki zmiękczające skórę można stosować równocześnie z produktem leczniczym Elidel (patrz punkt
4.2).
12
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 9641
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 grudnia 2002 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 grudnia 2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO