1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Avamina SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Avamina SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Avamina SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku, co
odpowiada 390 mg metforminy.
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co
odpowiada 585 mg metforminy.
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku,
co odpowiada 780 mg metforminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
Avamina SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, okrągłe, płaskie tabletki
o średnicy 12 mm z napisem „XR” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie.
Avamina SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, lekko wypukłe tabletki
o wymiarach 20 mm x 9 mm z napisem „SR1” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie.
Avamina SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to białe, lekko wypukłe tabletki
o wymiarach 22,25 mm x 9 mm z napisem „SR2” po jednej stronie i bez napisu po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą. Metforminę w postaci
tabletek o przedłużonym uwalnianiu można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi
doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.
U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą, stosowaną jako lek
pierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety, wykazano zmniejszenie ilości powikłań cukrzycy
(patrz punkt 5.1).
W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.
Zespół policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome - PCOS).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/minutę)
W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
2
w leczeniu cukrzycy typu 2
Avamina SR 500 mg
• Zazwyczaj dawka początkowa produktu leczniczego Avamina SR 500 mg to 1 tabletka
podawana raz na dobę podczas wieczornego posiłku.
• Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe
zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie
pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg (4 tabletki) na dobę w czasie
wieczornego posiłku.
• Dawkę należy zwiększać o 500 mg w odstępach co 10-15 dni do dawki maksymalnej 2000 mg
stosowanej raz na dobę razem z wieczornym posiłkiem.
• Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz
na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt leczniczy na
standardowy metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej
dawce 3000 mg na dobę.
• U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu Avamina SR 500 mg
powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym
uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na Avamina SR 500 mg.
• W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Avamina
SR 500 mg należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować Avamina SR
500 mg w dawce określonej powyżej.
Avamina SR 750 mg
• Zazwyczaj dawka początkowa produktu Avamina SR 750 mg to 1 tabletka podawana raz na
dobę podczas wieczornego posiłku.
• Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Stopniowe
zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie
pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka to 2 tabletki na dobę w czasie wieczornego
posiłku.
• Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz
na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt leczniczy na
standardowy metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej
dawce 3000 mg na dobę.
• U pacjentów już leczonych metforminą, dawka początkowa produktu Avamina SR 750 mg
powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym
uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, nie zaleca się zamiany na Avamina SR 750 mg.
• W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Avamina
SR 750 mg, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować Avamina
SR 750 mg w dawce określonej powyżej.
Avamina SR 1000 mg
• Avamina SR 1000 mg należy przyjmować raz na dobę podczas wieczornego posiłku.
Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki na dobę.
• Avamina SR 1000 mg jest wskazany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów aktualnie
leczonych metforminy chlorowodorkiem w dawce 1000 mg lub 2000 mg. W razie zamiany
produktów dobowa dawka Avamina SR powinna być równoważna z aktualnie stosowaną dawką
metforminy chlorowodorku.
• U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, w postaci tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu nie zaleca się zamiany na Avamina SR.
• U pacjentów rozpoczynających leczenie metforminy chlorowodorkiem zazwyczaj dawka
początkowa produktu Avamina SR wynosi 500 mg lub 750 mg raz na dobę podczas
wieczornego posiłku. Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy
3
we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w
przewodzie pokarmowym.
• Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz
na dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt leczniczy na
standardowy metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej
dawce 3000 mg na dobę.
• W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Avamina
SR, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować produkt Avamina
SR 500 mg, po czym odpowiednio dostosować dawkę i zastosować produkt leczniczy Avamina
SR 1000 mg w sposób opisany powyżej.
W skojarzeniu z insuliną
Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia
glukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu leczniczego Avamina SR wynosi odpowiednio
500 mg lub 750 mg - 1 tabletka stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast
dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników oznaczenia stężenia glukozy we krwi.
Po ustaleniu dawki można rozważyć zastosowanie Avamina SR 1000 mg.
Pacjenci w podeszłym wieku
Z uwagi na potencjalne ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę
metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest
regularna ocena czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenie czynności nerek
Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę,
a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia
czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co
3–6 miesięcy.
GFR (ml/minutę) Całkowita maksymalna dawka
dobowa
Dodatkowe okoliczności
60-89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie
dawki w reakcji na
pogarszającą się czynność
nerek.
45-59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia
leczenia metforminą, należy
przeanalizować czynniki
mogące zwiększyć ryzyko
kwasicy mleczanowej (patrz
punkt 4.4).
Dawka początkowa nie jest
większa niż połowa dawki
maksymalnej.
30-44 1000 mg
< 30 - Metformina jest
przeciwwskazana.
Dzieci i młodzież
Z powodu braku odpowiednich danych, produktu Avamina SR nie należy stosować u dzieci.
W monoterapii (stan przedcukrzycowy)
Zwykle stosuje się dawkę od 1000 do 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas
wieczornego posiłku. Lekarz ocenia, czy leczenie należy kontynuować, na podstawie regularnego
badania glikemii oraz czynników ryzyka.
4
Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS)
Zwykle dawka wynosi 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas wieczornego
posiłku.
Sposób podawania
Produkt Avamina SR należy przyjmować podczas posiłku, połykać w całości popijając szklanką
wody. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
- Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa
kwasica ketonowa).
- Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.
- Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/minutę).
- Ostre stany chorobowe, które wiążą się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak:
odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs.
- Choroby, które mogą być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym
przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak:
• niewyrównana niewydolność serca,
• niewydolność oddechowa,
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
• wstrząs.
- Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w
ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego,
lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji
metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)
należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,
które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub
niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne
spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i
wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów
leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów
mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów
pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od
wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi
(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i
stosunku mleczanów do pirogronianów.
Czynność nerek
Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych
5
odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR
< 30 ml/minutę i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na
czynność nerek, patrz punkt 4.3.
Czynność mięśnia sercowego
Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności
nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,
jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.
Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt
4.3).
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii
wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy
mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania
obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić
podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona
stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Zabiegi chirurgiczne
Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w
znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie
wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz
dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
Inne ostrzeżenia
Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów
w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.
Należy regularnie wykonywać kontrolne badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.
Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko małego stężenia witaminy
B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z
czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku
podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować
stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12 może być
konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy
kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować
odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi
klinicznymi.
Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w
skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne
sulfonylomocznika lub meglitynidy).
Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta.
Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 500 mg zawiera do 9,2 mg sodu (0,4 mmol).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za
„wolny od sodu”.
Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 750 mg zawiera do 15,6 mg sodu (0,7 mmol).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za
„wolny od sodu”.
Każda tabletka produktu leczniczego Avamina SR, 1000 mg zawiera do 20,7 mg sodu (0,9 mmol).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za
„wolny od sodu”.
Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.
6
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w
przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.
Środki kontrastowe zawierające jod
Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie
wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić
podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona
stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania
Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może
zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym
selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny
II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania
takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie
czynności nerek.
Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane
ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki)
Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.
W razie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należy
zmodyfikować dawkę metforminy.
Nośniki kationu organicznego (OCT)
Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.
Łączne stosowanie metforminy z:
- inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy,
- induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową
i skuteczność metforminy,
- inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim,
wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić
do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu,
- inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność
i wydalanie przez nerki metforminy.
Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,
ponieważ w przypadku stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z metforminą stężenie
metforminy w osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy,
ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Niekontrolowana hiperglikemia w fazie prekoncepcyjnej i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia wywołanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i
śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi jak najbardziej
zbliżone do prawidłowego przez cały okres ciąży, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka.
Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki.
7
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania
kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i
rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka
po ekspozycji na metforminę w fazie prekoncepcyjnej i (lub) w czasie ciąży.
Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dowody wpływu metforminy na długoterminowe wyniki
dotyczące masy ciała dzieci narażonych w okresie życia płodowego. Wydaje się, że metformina nie
wpływa na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4 lat, które były narażone na
metforminę w okresie życia płodowego, chociaż dane dotyczące długoterminowych wyników są
ograniczone.
Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie
prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny.
Karmienie piersią
Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nie
obserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych,
nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie
piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego
ryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka.
Płodność
Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura, stosując metforminę w
dawkach nawet do 600 mg/kg mc. na dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej
zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na
zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania
metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,
insulina lub meglitynidy).
4.8 Działania niepożądane
Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
wskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o
przedłużonym uwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości, do obserwowanych u
pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.
Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, ból
brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobiegania
ich wystąpieniu zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.
W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.
Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do
<1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko
(<1/10 000).
W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie
ze zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
8
Często
• Zmniejszenie/niedobór witaminy B12 (patrz punkt 4.4).
Bardzo rzadko
• Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego
Często
• Zaburzenia smaku.
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata
apetytu. Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości
przypadków ustępują samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w
czasie posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję
produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko
• Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub
zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko
• Reakcje skórne takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49-21-301,
fax: +48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie obserwowano hipoglikemii podczas stosowania metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g,
jednakże w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie
metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może prowadzić do kwasicy mleczanowej.
Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego.
Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy; leki hipoglikemizujące, inne niż insuliny.
Pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02
9
Mechanizm działania
Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza
stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu
nie powoduje hipoglikemii.
Metformina wykazuje działanie przeciwcukrzycowe w następujących trzech mechanizmach działania:
- zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy
i glikogenolizy,
- zwiększając wrażliwość na insulinę w mięśniach, poprzez poprawę obwodowego wychwytu
glukozy i jej zużycia,
- opóźniając absorpcję glukozy w jelicie.
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na syntezę glikogenu.
Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników
glukozy przez błony komórkowe (GLUTs, ang. glucose transporters).
Działanie farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się ze stabilizacją lub niewielkim
zmniejszeniem masy ciała.
U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci tabletek o natychmiastowym
uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i
długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu
całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Prospektywne, randomizowane badanie (UKPDS, ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study)
wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na
cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym
uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą. Analiza wyników
uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą
wykazała:
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej
metforminą (29,8 zdarzeń na 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3
zdarzeń na 1 000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach
leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń
na 1 000 pacjentolat), p=0,0034;
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie
leczonej metforminą 7,5 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą
12,7 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, p=0,017.
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą
13,5 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń
na 1 000 pacjentolat (p=0,011), oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych
pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń na 1 000 pacjentolat
(p=0,021).
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej
metforminą 11 zdarzeń na 1 000 pacjentolat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń
na 1 000 pacjentolat (p=0,01).
W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.
U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, ale nie
potwierdzono oficjalnie klinicznych korzyści takiego połączenia.
10
Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych potwierdzają skuteczność metforminy stosowanej
u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w celu:
- zmniejszenia nasilenia zmian skórnych (trądzik, hirsutyzm) w przebiegu PCOS;
- normalizacji występowania i regularności cyklów miesięcznych;
- indukcji owulacji oraz zwiększenia częstości owulacji.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Avamina SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Po doustnym podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest istotnie
opóźnione w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu, a maksymalne stężenie
występuje po 7 godzinach (Tmax). Tmax po podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5
godziny.
W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax
i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym
podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu jest podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku
w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.
Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej
przy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.
W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo AUC zmniejsza się o 30%
(bez wpływu zarówno na Cmax i Tmax).
Avamina SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg produktu leczniczego Avamina SR 750 mg, średnie
maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1193 ng/ml występuje średnio po około 5
godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin).
Wykazano, że u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, Avamina SR 750 mg w dawce 1500 mg
jest biorównoważna z dawką 1500 mg produktu leczniczego Avamina SR 500 mg pod względem Cmax
i AUC.
W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30%
(bez wpływu zarówno na Cmax jak i Tmax).
Avamina SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki Avamina SR 1000 mg po posiłku, średnie
maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1214 ng/ml, występuje średnio po około 5
godzinach (w zakresie od 4 do 10 godzin).
Wykazano, że u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, Avamina SR 1000 mg jest
biorównoważna z dawką 1000 mg produktu leczniczego Avamina SR 500 mg pod względem Cmax i
AUC.
W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg po posiłku, AUC zwiększa się
o 77% (Cmax zwiększa się o 26%, a Tmax wydłuża się nieznacznie, o około 1 godzinę).
Produkt biorównoważny wykazuje następujące właściwości: w stanie stacjonarnym, podobnie jak w
przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie
do podawanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy
chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartości
obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.
Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku, w postaci tabletek o
przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej przy
podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.
Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.
11
Po wielokrotnym podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwowano żadnej kumulacji produktu leczniczego.
Dystrybucja
Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do
erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej
w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji
metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.
Metabolizm
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych
metabolitów metforminy u ludzi.
Eliminacja
Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana
w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym
rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.
W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu
kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia
metforminy w osoczu.
Szczególne grupy pacjentów
Niewydolność nerek
Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające.
Brak wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie
w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy
rozważyć na podstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania
produktu leczniczego, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u
ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Avamina SR, 500 mg
Karmeloza sodowa
Hypromeloza
Krzemionka koloidalna, bezwodna
Magnezu stearynian
Avamina SR, 750 mg
Karmeloza sodowa
Hypromeloza
Krzemionka koloidalna, bezwodna
Magnezu stearynian
Avamina SR, 1000 mg
Karmeloza sodowa
Hypromeloza
Krzemionka koloidalna, bezwodna
12
Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30o
C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
30, 60, 90, 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapakowanych w blistry z folii
PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
BIOTON S.A.
02-516 Warszawa
ul. Starościńska 5
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Avamina SR, 500 mg: 25164
Avamina SR, 750 mg: 25165
Avamina SR, 1000 mg: 25166
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 marca 2019
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO