Zamów on-line!

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Szukaj leku
FAQ

Mycosyst

Mycosyst

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Mycosyst, 50 mg, kapsułki 

Mycosyst, 100 mg, kapsułki 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Mycosyst, 50 mg 

Jedna kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). 

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (49,5 mg). 

Mycosyst, 100 mg 

Jedna kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). 

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (99 mg). 

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Kapsułka. 

Mycosyst, 50 mg 

Żelatynowa kapsułka barwy białej, z jasnoniebieskim wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 4. 

Mycosyst, 100 mg 

Żelatynowa kapsułka barwy białej, z turkusowym wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 2. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu: 

- kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (patrz punkt 4.4); 

- kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4); 

- inwazyjnych kandydoz; 

- drożdżakowych zakażeń błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku,  występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon  śluzowych; 

- przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej (związanego ze stosowaniem  protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;  - drożdżycy pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;  - drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;  - grzybic skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry  właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;  

- grzybicy paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.  Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu: 

- nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym  ryzykiem nawrotów; 

- nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów  zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów; 

- w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); - w zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub u pacjenci po przeszczepieniu  krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). 

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży  w wieku od 0 do 17 lat: 

Produkt leczniczy Mycosyst stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,  gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w  zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Produkt leczniczy Mycosyst  można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia  opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). 

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych;  jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. 

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków  przeciwgrzybiczych. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  

Dawkowanie 

Dawkę należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu  konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawów  klinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną  nawrotu czynnego zakażenia. 

Dorośli

Wskazania 
Dawkowanie 
Czas trwania leczenia
Kryptokokoza 
- Leczenie  

kryptokokowego  

zapalenia opon  

mózgowych
Dawka nasycająca: 400  mg pierwszej doby.  Następna dawka: 200  mg do 400 mg na dobę.
Zwykle co najmniej 6  do 8 tygodni. W  

zakażeniach  

zagrażających życiu  dawkę dobową można  zwiększyć do 800 mg.
- Leczenie  

podtrzymujące w  

zapobieganiu  

nawrotom  

kryptokokowego  

zapalenia opon  

mózgowych u  

pacjentów z  

podwyższonym  

ryzykiem nawrotów
200 mg na dobę. 
Nieograniczony czas  stosowania w dawce  dobowej 200 mg.
Kokcydioidomykoza 


200 mg do 400 mg 
Od 11 do 24 miesięcy  lub dłużej, w  

zależności od pacjenta.  W niektórych  

zakażeniach, a  

zwłaszcza w zapaleniu 


 

 

 

opon mózgowych,  

można rozważyć  

zastosowanie dawki  800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne 


Dawka nasycająca: 800  mg pierwszej doby.  Następna dawka: 400  mg na dobę.
Na ogół czas leczenia  zakażenia  

drożdżakowego krwi  wynosi 2 tygodnie po  pierwszym  

negatywnym wyniku  posiewu krwi oraz  

ustąpieniu objawów  przedmiotowych i  

podmiotowych  

charakterystycznych  dla kandydemii.
Leczenie kandydozy  błon śluzowych
- Kandydoza jamy  

ustnej i gardła
Dawka nasycająca: 200  mg do 400 mg  

pierwszej doby.  

Następna dawka: 100  mg do 200 mg na dobę.
7 do 21 dni (do czasu  ustąpienia kandydozy  jamy ustnej i gardła).  Można stosować dłużej  

u pacjentów z ciężkim  osłabieniem czynności  układu  

immunologicznego.
- Kandydoza przełyku 
Dawka nasycająca: 200  mg do 400 mg  

pierwszej doby.  

Następna dawka: 100  mg do 200 mg na dobę.
14 do 30 dni (do czasu  ustąpienia kandydozy  przełyku). Można  

stosować dłużej u  

pacjentów z ciężkim  osłabieniem czynności  układu  

immunologicznego.
- Występowanie  

drożdżaków w moczu
200 mg do 400 mg na  dobę.
7 do 21 dni. Można  stosować dłużej u  

pacjentów z ciężkim  osłabieniem czynności  układu  

immunologicznego.
- Przewlekła zanikowa  kandydoza
50 mg na dobę. 
14 dni.
- Przewlekła  

kandydoza skóry i błon  śluzowych
50 mg do 100 mg na  dobę.
Do 28 dni. Dłuższe  okresy stosowania,  

zależnie od ciężkości  zakażenia lub  

współistniejącego  

osłabienia czynności  układu  

immunologicznego  oraz zakażenia.
Zapobieganie  

nawrotom  

drożdżakowego  

zapalenia błony  

śluzowej u pacjentów  zarażonych HIV, u  których jest  

zwiększone ryzyko 
- Kandydoza jamy  

ustnej i gardła
100 mg do 200 mg na  dobę lub 200 mg 3 razy  na tydzień.
Nieograniczony czas  stosowania u  

pacjentów z  

przewlekłym  

osłabieniem czynności  układu  

immunologicznego.
- Kandydoza przełyku 
100 mg do 200 mg na 
Nieograniczony czas 


3

nawrotów 


dobę lub 200 mg 3 razy  na tydzień.
stosowania u  

pacjentów z  

przewlekłym  

osłabieniem czynności  układu  

immunologicznego.
Kandydoza narządów  płciowych
- Ostra drożdżyca  

pochwy 

- Drożdżakowe  

zapalenie żołędzi 
150 mg 
Pojedyncza dawka.
- Leczenie i  

zapobieganie  

nawrotom drożdżycy  pochwy (4 lub więcej  zakażeń w roku)
150 mg co trzeci dzień,  w sumie 3 dawki (doba  1., 4. i 7.), a następnie  dawka podtrzymująca  150 mg raz na tydzień.
Dawka podtrzymująca:  6 miesięcy.
Grzybice skóry 
- Grzybica stóp  

- Grzybica tułowia  

- Grzybica podudzi  - Zakażenia  

drożdżakowe
150 mg raz na tydzień  lub 50 mg raz na dobę.
2 do 4 tygodni;  

grzybica stóp może  wymagać leczenia do 6  tygodni.
- Łupież pstry 
300 mg do 400 mg raz  na tydzień.
1 do 3 tygodni.
50 mg raz na dobę. 
2 do 4 tygodni.
- Grzybica paznokci  (onychomikoza)
150 mg raz na tydzień. 
Leczenie należy  

kontynuować aż do  zastąpienia zakażonego  paznokcia (wyrośnięcia niezakażonego  

paznokcia). Czas  

potrzebny do odrostu  nowego paznokcia  

dłoni i stopy wynosi  odpowiednio 3 do 6 miesięcy oraz od 6 do  12 miesięcy. Szybkość  odrostu może jednak  znacząco różnić się u  poszczególnych osób  oraz zależności od  

wieku. Po wyleczeniu  długotrwałego i  

przewlekłego  

zakażenia paznokcie  czasami pozostają 

zniekształcone.
Zapobieganie  

zakażeniom  

drożdżakowym u  

pacjentów z  

przedłużającą się  

neutropenią


200 mg do 400 mg. 
Leczenie należy  

rozpocząć kilka dni  przed spodziewanym  początkiem neutropenii  i kontynuować przez 7  dni po jej ustąpieniu,  kiedy liczba neutrofili  zwiększy się powyżej  1000 komórek na mm3.


4

Szczególne grupy pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku 

Dawkowanie należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”). 

Zaburzenia czynności nerek 

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.  

U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących wielokrotne  dawki flukonazolu, na początku należy podać od 50 do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania  dawce dobowej. Po podaniu dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na  podstawie poniższej tabeli. 

Klirens kreatyniny (ml/min) 
Procent dawki zalecanej
>50 
100%
≤50 (bez dializ) 
50%
Regularne dializy 
100% po każdej dializie


Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki. W dniach,  w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu  kreatyniny. 

Zaburzenia czynności wątroby 

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego  flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4  i 4.8). 

Dzieci i młodzież 

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. 

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, czas leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej  odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Mycosyst podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.  

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Zaburzenia czynności nerek". Nie przebadano  farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0  do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej). 

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie 
Dawkowanie 
Zalecenia
- Kandydoza błon  

śluzowych
Dawka początkowa: 6 mg/kg  mc. Następna dawka:  

3 mg/kg mc. na dobę.
Dawkę początkową można  

stosować w pierwszym dniu  

leczenia w celu szybszego  

osiągnięcia stanu równowagi.
- Kandydozy inwazyjne - Kryptokokowe  

zapalenie opon  

mózgowych
Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę
W zależności od ciężkości choroby.
- Leczenie  

podtrzymujące w celu  zapobiegania nawrotom  kryptokokowego  

zapalenia opon  

mózgowych u dzieci z  dużym ryzykiem  

nawrotu
Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę 
W zależności od ciężkości choroby.
- Zapobieganie  

zakażeniom 
Dawka: 3 do 12 mg/kg mc./  dobę
W zależności od stopnia oraz czasu  trwania neutropenii (patrz 


drożdżakami u  

pacjentów z osłabioną  odpornością


Dawkowanie u dorosłych).


Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) 

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy  dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest  większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u  dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. 

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy  narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u  dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy  narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak  u dorosłych. 

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) 

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób  stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). 

Grupa wiekowa 
Dawkowanie 
Zalecenia
Noworodki (0 do 14 dni) 
Taką samą dawkę w mg/kg mc.  jak u niemowląt i dzieci należy  podawać co 72 godziny
Nie należy przekraczać  

maksymalnej dawki wynoszącej  12 mg/kg mc., podawanej co 72  godziny.
Noworodki (od 15 do 27 dni) 
Taką samą dawkę w mg/kg mc.  jak u niemowląt i dzieci należy  podawać co 48 godzin.
Nie należy przekraczać  

maksymalnej dawki wynoszącej  12 mg/kg mc., podawanej co 48  godzin.


Sposób podawania 

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego  pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana  dawkowania. 

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję  pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 

Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie  terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub  więcej.  

Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez  cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest  przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Grzybica owłosionej skóry głowy 

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Nie wykazano  wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego  produktu leczniczego Mycosyst nie należy stosować w grzybicy owłosionej skóry głowy.

Kryptokokoza 

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np.  kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. 

Głębokie grzybice endemiczne 

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak  parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak  dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. 

Nerki 

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów z  zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). 

Niewydolność kory nadnerczy 

Ketokonazol jest znany jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co można obserwować,  choć w rzadkich przypadkach, także w odniesieniu do flukonazolu. 

Niewydolność kory nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisano w punkcie 4.5  Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze. 

Wątroba i drogi żółciowe 

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów  z zaburzeniami czynności wątroby. 

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze  skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach  hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką  dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu  zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. 

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy  dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować  pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia,  jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie  przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. 

Układ sercowo-naczyniowy 

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie  elektrokardiograficznym. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez zahamowanie  prostowniczego prądu kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odstępu OT spowodowane przez inne produkty  lecznicze (takie jak amiodaron) może nasilić się przez zahamowanie aktywności cytochromu P40 (CYP)  3A4. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących  flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes.  Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia  sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków, które mogły powodować  zaburzenia rytmu serca. Pacjenci z hipokaliemią oraz zaawansowaną niewydolnością serca są w grupie  zwiększonego ryzyka wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych oraz torsades de pointes.  

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów, u których  występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane  (patrz punkty 4.3 i 4.5). 

Halofantryna 

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest  substratem dla CYP3A4. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny  (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne 

Podczas leczenia flukonazolem u pacjentów rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, takie jak  zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni  do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta leczonego  z powodu powierzchownej grzybicy wystąpi wysypka, którą uważa się za spowodowaną przez flukonazol,  należy przerwać dalsze stosowanie produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjentów leczonychz powodu inwazyjnych i (lub) układowych zakażeń grzybiczych, pacjentów należy uważnie  obserwować oraz odstawić leczenie flukonazolem w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia  wielopostaciowego. 

Nadwrażliwość 

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia anafilaksji (patrz punkt 4.3). 

Cytochrom P450 

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest  również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Mycosyst i jednocześnie leczonych produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). 

Terfenadyna 

Należy dokładnie kontrolować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg  na dobę z terfenadyną (patrz punkty 4.3 i 4.5). 

Substancja pomocnicza 

Kapsułki zawierają laktozę bezwodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą  dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją laktozy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania  glukozy-galaktozy. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych jest przeciwwskazane 

Cyzapryd  

Zgłaszano przypadki incydentów kardiologicznych, w tym torsades de pointes, u pacjentów otrzymujących  jednocześnie flukonazol i cyzapryd. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200  mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

Terfenadyna  

W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu, zależnych od wydłużenia odstępu QTc, u pacjentów  przyjmujących azole przeciwgrzybicze w połączeniu z terfenadyną, przeprowadzono w tym zakresie badania  interakcji. W jednym badaniu nie wykazano wpływu dawki 200 mg/dobę flukonazolu na wydłużenie odstępu 

QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg/dobę wykazano, że flukonazol, w dawce  400 mg/dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny.  Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu podawanego w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną  (patrz punkt 4.3).  

Należy dokładnie kontrolować jednoczesne podawanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę z terfenadyną. 

Astemizol  

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Powstałe w ten  sposób zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich  przypadkach do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd  

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie  przeprowadzono badań in vitro ani in vivo tego działania. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może  prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz w rzadkich przypadkach do zaburzeń rytmu typu torsade de  pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

Chinidyna  

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie  przeprowadzono badań in vitro ani in vivo tego działania. Stosowanie chinidyny było związane  z wydłużeniem odstępu QT oraz w rzadkich przypadkach z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de  pointes (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz  punkt 4.3). 

Erytromycyna  

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności  (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych.  Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych nie jest zalecane 

Halofantryna 

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4.  Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie  odstępu QT, torsade de pointes) oraz w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać stosowania tego skojarzenia (patrz punkt 4.4). 

Jednoczesne stosowanie, przy którym należy zachować ostrożność 

Amiodaron 

jednoczesne podawanie flukonazolu i amiodaronu może nasilać wydłużenie odstępu QT. Dlatego niezbędne  jest zachowanie ostrożności w sytuacji, gdy jednoczesne podanie flukonazolu i amiodaronu jest konieczne,  szczególnie w przypadku dużej dawki flukonazolu (800 mg). 

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych wiąże się z koniecznością zachowania  środków ostrożności oraz modyfikacji dawki 

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol 

Ryfampicyna 

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i  skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki  flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. 

Badania interakcji wykazały, że podczas doustnego stosowania flukonazolu z pokarmem, cymetydyną,  lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub po napromieniowaniu całego ciała przed  przeszczepieniem szpiku kostnego, nie występuje istotne klinicznie zaburzenie wchłaniania flukonazolu. 

Hydrochlorotiazyd 

W badaniu interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych  hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol związane było ze zwiększeniem  stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie wymaga zmiany schematu  dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących leki moczopędne. 

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanym  inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych  i (lub) udokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu  innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu  z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich  leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się  przez 4-5 dni po odstawieniu leczenia flukonazolem, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt  4.3). 

Alfentanyl  

W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu  podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w  wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. 

Amitryptylina, nortryptylina  

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny  można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy  zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. 

Amfoterycyna B  

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną  czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie  przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku  zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu produktów  leczniczych w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie  wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. 

Leki przeciwzakrzepowe  

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych,  opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego,  krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących  flukonazol jednocześnie z warfaryną. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas  protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny  przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanediolu i flukonazol  należy uważnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku  przeciwzakrzepowego. 

Benzodiazepiny (krótko działające), np. midazolam, triazolam  

Po podaniu doustnym midazolamu, flukonazol znacząco zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ  leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz  midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres  półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z  0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres  półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu  obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie  benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin  oraz we właściwy sposób kontrolować stan pacjentów. 

Karbamazepina  

Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, a ponadto obserwowano zwiększenie stężenia  karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być  konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub)  od działania leku. 

Antagoniści wapnia 

Niektóre leki z grupy antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina),  są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie 

10 

antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań  niepożądanych. 

Celekoksyb  

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC  celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem  konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. 

Cyklofosfamid 

Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny  i kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone tego typu może być stosowane, lecz należy mieć szczególnie  na uwadze ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. 

Fentanyl 

Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem.  Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu.  Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle  kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być  konieczna zmiana dawkowania fentanylu. 

Inhibitory reduktazy HMG-CoA 

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami  reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować,  

czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy  kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa  miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. 

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) 

Cyklosporyna 

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia  flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne  zwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować tego typu leczenie skojarzone zmniejszając dawkę  cyklosporyny w zależności od jej stężenia. 

Ewerolimus 

Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4,  jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. 

Syrolimus 

Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego  metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje  się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. 

Takrolimus 

Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z  powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian  parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu  wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkę doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności  od jego stężenia. 

Losartan 

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje  antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U  pacjentów należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

11 

Metadon 

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki  metadonu. 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były  większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas  jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC  farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas  podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. 

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie  ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.  naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie  występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być dostosowanie dawki leków z grupy NLPZ. 

Fenytoina 

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg  flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o  odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, w celu uniknięcia jej toksycznego działania. 

Prednizon  

Zaobserwowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem.  Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do  zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie  kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. 

Ryfabutyna 

Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o  80%. Zaobserwowano występowanie zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie  otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie  objawów toksyczności ryfabutyny. 

Sakwinawir 

Flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% w wyniku hamowania  metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje  z sakwinawirem/rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczne może być  dostosowanie dawki sakwinawiru. 

Pochodne sulfonylomocznika 

U zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy jednocześnie  podawanych doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu  i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi  oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. 

Teofilina 

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni  powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy otrzymują  duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny,  należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie  należy odpowiednio zmodyfikować.

12 

Alkaloidy barwinka  

Mimo braku badań, flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny  i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na  CYP3A4. 

Witamina A 

Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone  kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane  dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.  Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania  działań niepożądanych dotyczących OUN. 

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) 

Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12  godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez  4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUC worykonazolu o średnio 57% (90% CI:  

20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu  i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań  niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. 

Zydowudyna 

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około  45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, okres  półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących  oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny.  Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. 

Azytromycyna 

W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników,  oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę  pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie  zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. 

Doustne środki antykoncepcyjne 

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu  jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce  50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę  zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie  wielokrotnych dawek flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych  doustnych środków antykoncepcyjnych. 

Iwakaftor 

Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, aktywatora kanału CTFR, zwiększało 3-krotnie ekspozycję na  iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetylo-iwakaftor (M1). U pacjentów stosujących jednocześnie  umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki  iwakaftoru do 150 mg raz na dobę. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet  poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży. 

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu, duże  ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną)  u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (od 400

13 

do 800 mg na dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu  a występowaniem tych wad nie jest znana. 

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3). 

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to  bezwzględnie konieczne. 

Flukonazolu, w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem  zakażeń zagrażających życiu. 

Karmienie piersią 

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można  kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się  karmienia piersią po przyjęciu dawek wielokrotnych flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. 

Płodność 

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów  oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek  w trakcie stosowania produktu leczniczego Mycosyst (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził  pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów. 

4.8 Działania niepożądane 

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności,  wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy  asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. 

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i zgłaszano przedstawione niżej działania niepożądane z  następującą częstotliwością: bardzo często (≥l/10), często (≥l/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  <1/100), rzadko (≥l/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być  określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów  i narządów
Często 
Niezbyt często 
Rzadko
Zaburzenia krwi i  układu chłonnego


niedokrwistość 
agranulocytoza,  

leukopenia,  

trombocytopenia,  

neutropenia
Zaburzenia układu  immunologicznego

 


anafilaksja
Zaburzenia  

metabolizmu i  

odżywiania


zmniejszenie łaknienia 
hipercholesterolemia,  hipertriglicerydemia,  hipokaliemia
Zaburzenia  

psychiczne


senność, bezsenność


Zaburzenia układu  nerwowego
ból głowy 
drgawki, parestezje,  zawroty głowy,  

zaburzenia smaku
drżenie
Zaburzenia ucha i  błędnika


zawroty głowy  

pochodzenia  

obwodowego


Zaburzenia serca 

 


zaburzenia rytmu serca 


14 

 

 

 

typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4),  

wydłużenie odstępu  QT (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i  jelit
ból brzucha, wymioty,  biegunka, nudności
zaparcia, niestrawność,  wzdęcia, suchość w  jamie ustnej


Zaburzenia wątroby i  dróg żółciowych
zwiększenie  

aktywności  

aminotransferazy  

alaninowej (patrz  

punkt 4.4),  

zwiększenie  

aktywności  

aminotransferazy  

asparaginianowej  

(patrz punkt 4.4),  

zwiększenie  

aktywności fosfatazy  alkalicznej we krwi  (patrz punkt 4.4)
cholestaza (patrz punkt  4.4), żółtaczka (patrz  punkt 4.4), 

zwiększenie stężenia  bilirubiny (patrz punkt  4.4)
niewydolność wątroby  (patrz punkt 4.4),  

martwica komórek  

wątrobowych (patrz  punkt 4.4), zapalenie  wątroby (patrz punkt  4.4), uszkodzenie  

komórek wątroby  

(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i  tkanki podskórnej
wysypka (patrz punkt  4.4)
wysypka polekowa*  (patrz punkt 4.4),  

pokrzywka (patrz  

punkt 4.4), świąd,  

zwiększona potliwość
martwica toksyczno rozpływna naskórka  (patrz punkt 4.4),  

zespół Stevensa 

Johnsona (patrz punkt  4.4), ostra uogólniona  osutka krostowa (patrz  punkt 4.4),  

złuszczające zapalenie  skóry, obrzęk  

naczynioruchowy,  

obrzęk twarzy, łysienie
Zaburzenia  

mięśniowo 

szkieletowe i tkanki  łącznej


ból mięśni


Zaburzenia ogólne i  stany w miejscu  

podania


zmęczenie, złe  

samopoczucie, astenia,  gorączka

 


* w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji 

Dzieci i młodzież 

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań  laboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem  stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,  e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

15 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 

4.9 Przedawkowanie 

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania  paranoidalne. 

W przypadku przedawkowania leczenie objawowe może być odpowiednie (leczenie podtrzymujące  czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). 

Flukonazol jest w większości wydalany z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień  eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%. 

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, Pochodne tiazolu, kod ATC: J02 AC 01 

Mechanizm działania 

Flukonazol jest związkiem z grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na  zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo  biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie  komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu.  Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach  grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. 

Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez okres do 28 dni, nie miał wpływu na stężenia  testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200  do 400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na  odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji  z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie  wpływa na jego metabolizm. 

Wrażliwość in vitro 

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy  Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres  wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. 

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii,  a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis. 

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne 

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko  grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych  wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje  również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią  kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, do pewnego stopnia, w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest  mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. 

Mechanizmy oporności 

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów,  które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym 

16 

stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma niekorzystny wpływ na skuteczność in vivo oraz  skuteczność kliniczną. 

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często  o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne  zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. 

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) 

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD),  wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European  Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing)  określił stężenia graniczne flukonazolu dla gatunków Candida [EUCAST Fluconazole national document  (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów,  podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono  również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia  graniczne podano w poniższej tabeli: 

Lek  

przeciwgrzybiczy
Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤ /R >) 
Stężenia  

graniczne  

niezwiązane  z określonym  gatunkiemA 

S≤ /R >
Candida  

albicans
Candida  glabrata
Candida  

krusei
Candida  

parapsilosis
Candida  

tropicalis
Flukonazol 
2/4 
IE 
-- 
2/4 
2/4 
2/4


S = Wrażliwe, R = Oporne 

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD  oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono  specyficznych stężeń granicznych MIC. 

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii  z użyciem tego produktu leczniczego.  

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego  produktu leczniczego. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.  

Wchłanianie 

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłaniania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)  wynoszą ponad 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu  nie ma wpływu na wchłanianie leku podawanego doustnie. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na  czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne  do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90%  stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby),  stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. 

Dystrybucja 

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie  z białkami jest małe (11-12%). 

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie  są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych,  stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. 

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej,  naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. 

17 

Podczas stosowania dawki 50 mg jeden raz na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach wynosiły 73 μg/g,  natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie  flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku  wynosiło nadal 7,1 μg/g. 

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień  wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w  próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii. 

Metabolizm 

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej  radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci  zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izozymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5).  Flukonazol jest również inhibitorem izozymu CYP2C19. 

Eliminacja 

Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin. Główną drogą eliminacji  jest wydalanie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens  flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we  krwi krążącej. 

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w  kandydozie pochwy, podawanie jednej dawki leku na dobę oraz jeden raz na tydzień w innych wskazaniach. 

Farmakokinetyka w przypadku zaburzeń czynności nerek 

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużał się z 30 do 98  godzin. Konsekwentnie konieczne jest zmniejszenie dawki. Flukonazol jest usuwany za pomocą hemodializy oraz w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie trzygodzinnej sesji hemodializy około  50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. 

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży 

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci: 2 badania  z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków. Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). 

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano  AUC około 38 μg⋅h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania  flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji  po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu  w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki.  Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej  dawki 3 mg/kg mc. iv. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej  grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc. 

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań  farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.  28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia  urodzeniowa masa ciała - 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna  łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.  Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53  godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło  271 μg⋅h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg⋅h/ml (zakres 292-734) w dniu  7. i zmniejszało ponownie do 360 μg⋅h/ml (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła  1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510- 2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

18 

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku 

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą  dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki  moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość  AUC wynosiła 76,4±20,3 μg⋅h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne  są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie  diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku  obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego  wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.).  Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie  z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania  klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące  u ludzi. 

Rakotwórczość 

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24  miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2-7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi).  U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie  gruczolaków wątrobowokomórkowych. 

Mutagenność 

Flukonazol dał negatywny wynik w badaniach mutagenności, z metaboliczną aktywacją lub bez, na 4  szczepach Salmonella typhimurium oraz w teście na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Nie wykazano  wpływu na mutacje chromosomowe w badaniach cytogenetycznych in vivo (komórki szpiku myszy, po  doustnym podawaniu flukonazolu) oraz in vitro (ludzkie limfocyty po ekspozycji na flukonazol w stężeniu  1000 µg/ml). 

Toksyczny wpływ na reprodukcję 

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano dobowe doustne dawki  5, 10 lub 20 mg/kg mc. lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. 

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25  oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe  żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek  w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady  płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. 

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu doustnej dawki 20 mg/kg mc.,  zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono  przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały  niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten  wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów  przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych  flukonazolem (patrz punkt 5.1). 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Laktoza bezwodna 

Skrobia kukurydziana

19 

Krzemionka koloidalna bezwodna 

Magnezu stearynian 

Talk 

Powidon (K30) 

Kapsułka 

Indygotyna (E 132) 

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Żelatyna 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

5 lat. 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Mycosyst, 50 mg 

Blistry Al/PVC zawierające 7 kapsułek. W tekturowym pudełku znajduje się 1 blister. 

Mycosyst, 100 mg 

Blistry Al/PVC zawierające 7 kapsułek. W tekturowym pudełku znajduje się 1 blister (7 kapsułek) lub 4  blistry (28 kapsułek). 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania  

Bez specjalnych wymagań. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU  

Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. 

ul. ks. J. Poniatowskiego 5 

05-825 Grodzisk Mazowiecki 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Mycosyst, 50 mg 

Pozwolenie Nr 9805 

Mycosyst, 100 mg 

Pozwolenie Nr 9806 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

20 

Mycosyst, 50 mg 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.02.2003 r. 

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.05.2014 r. 

Mycosyst, 100 mg 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.02.2003 r. 

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.05.2014 r. 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI  PRODUKTU LECZNICZEGO

21 

Zamów konsultację
Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.
Lek:  Mycosyst
Cena konsultacji:  59,00 zł

Ilość opakowań
Tabletek w opakowaniu