CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Fluconazole Hasco, 5 mg/mL, syrop 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

1 mL syropu zawiera 5 mg flukonazolu (Fluconazolum). 

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL syropu zawiera 723 mg maltitolu ciekłego, 60,797 mg  glikolu propylenowego (E 1520), 1,808 mg sodu benzoesanu (E 211) oraz aromat truskawkowy, zawierający  glikol propylenowy i etanol (patrz punkt 4.4). 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Syrop 

Przezroczysty bezbarwny syrop o truskawkowym zapachu. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  

4.1 Wskazania do stosowania 

Flukonazol jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).  

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:  − kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);  

− kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);  

− inwazyjne kandydozy;  

− drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie  drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;  − przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez  

zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;  − drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;  − drożdżakowe zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające,  − grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej,  gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;  

− grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.  

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom:  − nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem  nawrotów;  

− nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów  zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;  

− nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);  

− zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami  krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek  macierzystych (patrz punkt 5.1)). 

1/21 

Flukonazol jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci  i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: 

− drożdżakowe zakażenie błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku); 

− inwazyjna kandydoza; 

− kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; 

− zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.  

Flukonazol można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego  zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).  

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych, jednak  po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować leczenie.  

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków  przeciwgrzybiczych. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  

Zalecenia ogólne 

Leczenie należy kontynuować aż do czasu ustąpienia objawów klinicznych i uzyskania wyników badań  mikologicznych wskazujących na zanik drożdżaków w pobranym materiale. Nieodpowiednie dawkowanie  lub zbyt krótki czas leczenia naraża pacjenta na nawrót zakażenia. U chorych na AIDS i kryptokokowe  zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zwykle jest konieczne dalsze leczenie podtrzymujące, w celu  zapobieżenia nawrotom zakażenia.  

Dawkowanie  

Dobową dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym  zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili  ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres  leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.  

Dawkowanie u dorosłych

Wskazanie 
Dawkowanie 
Czas trwania  

leczenia
Kryptokokoza 
- Leczenie  

kryptokokowego  

zapalenia opon  

mózgowych 
Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej  doby.  

Następna dawka: 

200 mg do 400 mg  na dobę.
Zwykle 6 do 8  

tygodni.  

W zakażeniach  

zagrażających życiu  dawkę dobową  

można zwiększyć do  800 mg.
- Leczenie podtrzymujące  w zapobieganiu nawrotom  kryptokokowego  

zapalenia opon  

mózgowych u pacjentów  z podwyższonym  

ryzykiem nawrotów 
200 mg na dobę 
Nieograniczony czas  stosowania w dawce  dobowej 200 mg.
Kokcydioidomikoza 
200 mg do 400 mg 
11 do 24 miesięcy  lub dłużej, w  

zależności od  

pacjenta. W  

niektórych  

zakażeniach,  

zwłaszcza w 

2/21 

zapaleniu opon  

mózgowych, można  rozważyć  

zastosowanie dawki  800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne 
Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej  doby.  

Następna dawka: 

400 mg na dobę. 
Zalecana zwykle  

długość leczenia  

zakażenia  

drożdżakowego krwi  wynosi 2 tygodnie po  pierwszym  

negatywnym wyniku  posiewu krwi oraz  ustąpieniu objawów  przedmiotowych i  podmiotowych  

charakterystycznych  dla kandydemii.
Leczenie kandydozy błon  śluzowych 
- Kandydoza jamy ustnej 
Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg  pierwszej doby.  

Następna dawka: 

100 mg do 200 mg  na dobę. 
7 do 21 dni (do czasu  ustąpienia  

kandydozy jamy  

ustnej).  

Można stosować  

dłużej u pacjentów z  ciężkim osłabieniem  czynności układu  

immunologicznego. 
- Kandydoza przełyku 
Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg  pierwszej doby.  

Następna dawka: 

100 mg do 200 mg  na dobę. 
14 do 30 dni (do  

czasu ustąpienia  

kandydozy  

przełyku).  

Można stosować  

dłużej u pacjentów z  ciężkim osłabieniem  czynności układu  

immunologicznego. 
- Występowanie  

drożdżaków w moczu 
200 mg do 400 mg  na dobę 
7 do 21 dni.  

Można stosować  

dłużej u pacjentów z  ciężkim osłabieniem  czynności układu  

immunologicznego. 
- Przewlekła zanikowa  kandydoza 
50 mg na dobę 
14 dni 
- Przewlekła kandydoza  skóry i błon śluzowych 
50 mg do 100 mg na  dobę 
Do 28 dni.  

Można stosować  

dłużej u pacjentów z  ciężkim osłabieniem  czynności układu  

immunologicznego. 
Zapobieganie nawrotom  drożdżakowego zapalenia  błony śluzowej u  

pacjentów zarażonych  HIV, u których jest  

zwiększone ryzyko 
- Kandydoza jamy ustnej 
100 mg do 200 na  dobę 

lub 

200 mg 3 razy na  

tydzień 
Nieograniczony czas  stosowania u  

pacjentów z  

przewlekłym  

osłabieniem  

czynności układu 

3/21

nawrotów 

immunologicznego. 
- Kandydoza przełyku 
100 mg do 200 na  dobę 

lub 

200 mg 3 razy na  

tydzień 
Nieograniczony czas  stosowania u 

pacjentów z  

przewlekłym  

osłabieniem  

czynności układu  

immunologicznego. 
Kandydoza narządów  płciowych 
- Ostra drożdżyca pochwy  - Drożdżakowe zapalenie  żołędzi 
150 mg 
Pojedyncza dawka 
- Leczenie i zapobieganie  nawrotom drożdżycy  

pochwy (4 lub więcej 

zakażeń w roku) 
150 mg co trzeci  

dzień, w sumie 3  

dawki (doba 1., 4. i  7.), a następnie  

dawka  

podtrzymująca 150  mg raz na tydzień 
Dawka  

podtrzymująca: 6  

miesięcy 
Grzybice skóry 
- Grzybica stóp  

- Grzybica tułowia  

- Grzybica podudzi  

- Drożdżyca skóry 
150 mg raz na  

tydzień 

lub 

50 mg raz na dobę
2 do 4 tygodni. 

W grzybicy stóp  

może być konieczne  stosowanie do 6  

tygodni. 
- Łupież pstry 
300 mg do 400 mg  raz na tydzień 
1 do 3 tygodni 
50 mg raz na dobę 
2 do 4 tygodni 
- Grzybica paznokci  

(onychomikoza) 
150 mg raz na  

tydzień 
Leczenie należy  

kontynuować aż do  zastąpienia  

zakażonego  

paznokcia przez  

nowy, niezakażony.  Czas potrzebny do  odrostu nowego  

paznokcia dłoni lub  stopy wynosi  

odpowiednio 3 do 6  lub 6 do 12 miesięcy.  Szybkość odrostu  może jednak różnić  się u poszczególnych  pacjentów, także w  zależności od wieku.  Po wyleczeniu  

przewlekłego  

zakażenia paznokcie  czasami mogą  

pozostać  

zniekształcone. 

4/21

Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u  pacjentów z przedłużającą się neutropenią 
200 mg do 400 mg 
Leczenie należy  

rozpocząć kilka dni  przed spodziewanym  początkiem  

neutropenii  

i kontynuować przez  7 dni po jej  

ustąpieniu, kiedy  

liczba neutrofili  

zwiększy się  

powyżej 1000  

komórek na mm3. 

Szczególne grupy pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku  

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami  czynności nerek”). Jeśli sprawność wydalnicza nerek nie jest obniżona (wartość klirensu kreatyniny  przekracza 50 mL/min), nie jest konieczna modyfikacja dawkowania flukonazolu u osób w wieku  podeszłym. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek  

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i  młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku  należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po  podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie  poniższej tabeli. 

Klirens kreatyniny [mL/min] 
Procent dawki zalecanej
>50 
100% (bez zmian)
≤50 (bez dializy) 
50% (zmniejszyć o połowę)
Regularne dializy 
100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w  których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego  flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). 

Dzieci i młodzież  

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.  

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz  mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Syrop Fluconazole Hasco podaje się w pojedynczych dobowych  dawkach.  

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”.  Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie  u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). 

Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie 
Dawkowanie 
Zalecenia 
Kandydoza błon śluzowych 
Dawka początkowa: 

6 mg/kg mc. 
Dawkę początkową można  stosować w pierwszym dniu 

5/21 

Następna dawka: 

3 mg/kg mc. na dobę.
leczenia w celu szybszego  osiągnięcia stanu  

równowagi.
Kandydozy inwazyjne 
Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.  na dobę 
W zależności od ciężkości  choroby 
Kryptokokowe zapalenie opon 

mózgowych
Leczenie podtrzymujące w celu  

zapobiegania nawrotom kryptokokowego  zapalenia opon mózgowych u dzieci z  dużym ryzykiem nawrotu 
Dawka: 6 mg/kg mc. na  dobę 
W zależności od ciężkości  choroby 
Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u  pacjentów z osłabioną odpornością 
Dawka: 3 do 12 mg/kg mc.  na dobę 
W zależności od stopnia  oraz czasu trwania  

neutropenii (patrz  

Dawkowanie u dorosłych). 

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)  

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla  dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u  dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12  mg/kg mc. u dzieci.  

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy  narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u  dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy  narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak  u dorosłych.  

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)  

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Dostępnych jest niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). 

Grupa wiekowa 
Dawkowanie 
Zalecenia
Noworodki (0 do 14 dni) 
Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u  niemowląt i dzieci należy podawać co  72 godziny.
Nie należy przekraczać  

maksymalnej dawki 12 mg/kg mc.,  podawanej co 72 godziny.
Noworodki (od 15 do 27  dni) 
Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u  niemowląt i dzieci należy podawać co  48 godzin.
Nie należy przekraczać  

maksymalnej dawki 12 mg/kg mc.,  podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania 

Podanie doustne. 

Flukonazol można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków. 

Flukonazol można podawać w postaci farmaceutycznej przeznaczonej do podawania doustnego (albo do  podawania dożylnego); droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi  podania z dożylnej na doustną (lub odwrotnie), nie jest konieczna zmiana dawkowania flukonazolu. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancję czynną (flukonazol) lub na inne pochodne azolowe, albo na którąkolwiek  substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym flukonazolu wynika, że przeciwwskazane jest  podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących  400 mg na dobę lub więcej. 

6/21 

Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT w zapisie EKG i są metabolizowane z udziałem cytochromu P450 (izoenzymu CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz  erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).  

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  

Grzybica skóry owłosionej głowy  

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano  wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego  syropu Fluconazole Hasco nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.  

Kryptokokoza  

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np.  kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.  

Głębokie grzybice endemiczne  

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak  parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza, są ograniczone, przez co brak  dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.  

Kandydoza 

Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C.  albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną  wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego  leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze  przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych  gatunków z rodzaju Candida. 

Nerki  

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek  (patrz punkt 4.2).  

Wątroba i drogi żółciowe  

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności  wątroby. 

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze  skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach  hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką  dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu  zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.  

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy  dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.  

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę  (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu  należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.  

Układ sercowo-naczyniowy  

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie  elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u  pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu  torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak:  choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących  powodować zaburzenia rytmu serca. 

7/21 

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe  czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz  metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).  

Halofantryna  

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest  substratem izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz  punkt 4.5).  

Reakcje skórne  

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich  jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella). Pacjenci z AIDS są bardziej  skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z  powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie  flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego,  układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian  pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with  eosinophilia and systemic symptoms). 

Nadwrażliwość  

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).  

Cytochrom P450  

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również  inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o  wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4  (patrz punkt 4.5).  

Terfenadyna  

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach  mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).  

Substancje pomocnicze 

Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera maltitol ciekły. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany  u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt leczniczy może mieć lekkie  działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g maltitolu. 

Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera 60,797 mg glikolu propylenowego w 1 mL syropu (łącznie z  zawartością glikolu propylenowego z aromatu truskawkowego).  

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. 

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może  powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat.  

Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą,  zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on  przenikać do płodu i do mleka ludzkiego. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży  należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. 

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może  zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentek. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu  różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności  nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie powinni przyjmować tego leku bez zalecenia  lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów.

8/21 

Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera 1,808 mg sodu benzoesanu w 1 mL syropu.  Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). 

Produkt leczniczy zawiera 0,361 mg alkoholu (etanolu) w 1 mL syropu. Ilość alkoholu w 5 mL tego  produktu jest równoważna mniej niż 1 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie  powodowała zauważalnych skutków. 

Produkt leczniczy zawiera 0,356 mg sodu 1 mL syropu co odpowiada 0,018% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane  

Cyzapryd  

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń  kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że  jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę  powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.  Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).  

Terfenadyna 

W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u  pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę przeprowadzono w tym  zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp  QTc w zapisie EKG. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że  flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał w surowicy stężenia przyjmowanej  jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w  dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących  jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.  

Astemizol 

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie  stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG i rzadko do zaburzeń rytmu  typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt  4.3).  

Pimozyd 

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie  przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może  prowadzić do wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de  pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).  

Chinidyna 

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie  przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z  wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de  pointes (patrz punkt 4.3).  

Erytromycyna 

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności  (wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej  śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

9/21 

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane  

Halofantryna 

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4.  Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie  odstępu QT w zapisie EKG, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy  unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).  

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków  ostrożności oraz modyfikacji dawki  

Wpływ innych leków na flukonazol 

Ryfampicyna  

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25%  i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki  flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. 

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami  zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku  kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.  

Wpływ flukonazolu na inne leki  

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem  izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych  (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, występuje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu  innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W  związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie  kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni  po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).  Alfentanyl 

W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu  podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w  wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.  

Amitryptylina, nortryptylina 

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny  można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy  zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. 

Amfoterycyna B 

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną  czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie  przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku  zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku  zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych  badaniach jest nieznane.  

Leki przeciwzakrzepowe 

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych,  opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego,  krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących  flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy  wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym  CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas  protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. 

10/21 

Benzodiazepiny (krótko działające), np. midazolam, triazolam 

Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na  czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu  podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania  odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg  podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania  odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu  obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie  benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie  pacjenta.  

Karbamazepina 

Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny  w surowicy o 30%. Może rozwinąć się toksyczność karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie  dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.  

Antagoniści wapnia 

Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i  felodypina) są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na  działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania  działań niepożądanych.  

Celekoksyb 

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC  celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem  konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.  

Cyklofosfamid 

Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i  kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko  zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.  

Fentanyl 

Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem.  Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu.  Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle  kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być  konieczna zmiana dawkowania fentanylu.  

Inhibitory reduktazy HMG-CoA 

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami  reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub  metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne,  należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować  aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub  podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.  

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)  

Cyklosporyna 

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia  flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne  zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w  zależności od jej stężenia. 

11/21 

Ewerolimus 

Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez hamowanie aktywności  izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.  

Syrolimus 

Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego  metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje  się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.  

Takrolimus 

Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie z  powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian  parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu  wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w  zależności od jego stężenia.  

Losartan 

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje  antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta  należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.  

Metadon 

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki  metadonu.  

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były  większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas  jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC  farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas  podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.  

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie  ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.  naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie  występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja  dawkowania leków z grupy NLPZ.  

Fenytoina 

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg  flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio  75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w  surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.  

Prednizon 

Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego  wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem.  Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do  zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie  kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.  

Ryfabutyna 

Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o  80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności  ryfabutyny. 

12/21 

Sakwinawir 

Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania  metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z  sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być  modyfikacja dawkowania sakwinawiru.  

Pochodne sulfonylomocznika 

U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie  pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas  jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie  zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.  

Teofilina 

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni  powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z  flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone  ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli  wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. 

Alkaloidy barwinka 

Mimo braku badań przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka  (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego  działania na CYP3A4.  

Witamina A 

Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone  kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane  dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.  Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania  działań niepożądanych dotyczących OUN.  

Worykonazol 

Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12  godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym  dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz  AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono  dawki ani częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego  działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on  stosowany kolejno po flukonazolu.  

Zydowudyna 

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około  45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres  półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących  oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny.  Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.  

Azytromycyna 

Podczas otwartego, randomizowanego, potrójnie skrzyżowanego badania z udziałem 18 zdrowych  ochotników oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na  farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę  azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy  flukonazolem i azytromycyną.  

Doustne środki antykoncepcyjne 

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu  jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 

13/21 

50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę  zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie  flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków  antykoncepcyjnych. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤ 150 mg,  podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych  płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie  

w pierwszym trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu  mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych  dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami  stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami  skumulowanymi większymi niż 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do  1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w  przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg. 

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu, duże  ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u  dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (od 400 do  

800 mg/dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a  występowaniem tych wad nie jest znana.  

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).  

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to  bezwzględnie konieczne. 

Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem  zakażeń zagrażających życiu.  

Karmienie piersią 

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można  kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się  karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu ani po zastosowaniu dużej dawki.  

Płodność  

Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic ani samców szczurów (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz  obsługiwania maszyn.  

Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania  produktu Fluconazole Hasco (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał  maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów. 

4.8 Działania niepożądane 

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności,  wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej  i fosfatazy alkalicznej oraz wysypka. 

U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami  ogólnymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4).

14/21 

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z  następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być  określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja  

układów  

i narządów  

wg MedDRA
Często 
Niezbyt często 
Rzadko 
Częstość  

nieznana
Zaburzenia krwi  i układu  

chłonnego 

niedokrwistość 
agranulocytoza,  

leukopenia,  

trombocytopenia,  

neutropenia

Zaburzenia  

układu  

immunologicznego 

anafilaksja

Zaburzenia  

metabolizmu  

i odżywiania 

zmniejszenie  

łaknienia
hipercholesterolemia,  hipertriglicerydemia,  

hipokaliemia 

Zaburzenia  

psychiczne

bezsenność,  

senność 

Zaburzenia  

układu nerwowego
ból głowy 
drgawki,  

parestezje,  

zawroty głowy,  zaburzenia  

odczuwania  

smaku 
drżenie

Zaburzenia ucha  i błędnika

zawroty głowy  

pochodzenia  

obwodowego

Zaburzenia serca 

zaburzenia rytmu serca  typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4),  

wydłużenie odstępu QT  (patrz punkt 4.4) 

Zaburzenia  

żołądka i jelit
ból brzucha,  

wymioty,  

biegunka,  

nudności 
zaparcia,  

niestrawność,  

wzdęcia, uczucie  suchości w jamie  ustnej 

Zaburzenia  

wątroby i dróg  

żółciowych
zwiększenie  

aktywności:  

aminotransferazy  alaninowej (patrz  punkt 4.4),  

aminotransferazy  asparaginianowej  (patrz punkt 4.4),  fosfatazy  

alkalicznej we  

krwi (patrz punkt  4.4) 
cholestaza (patrz  punkt 4.4),  

żółtaczka (patrz  punkt 4.4),  

zwiększenie  

stężenia  

bilirubiny (patrz  punkt 4.4) 
niewydolność wątroby  (patrz punkt 4.4),  

martwica komórek  

wątrobowych (patrz punkt  4.4), zapalenie wątroby  (patrz punkt 4.4),  

uszkodzenie komórek  wątroby (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry  i tkanki  

podskórnej
wysypka (patrz  punkt 4.4)
wysypka  

polekowa (patrz  punkt 4.4),  

pokrzywka (patrz 
toksyczna nekroliza  

naskórka [zespół  

Lyella] (patrz punkt 4.4),  zespół Stevensa-Johnsona 
reakcja  

polekowa z  

eozynofilią i  

objawami 

15/21 

punkt 4.4), świąd,  zwiększona  

potliwość
(patrz punkt 4.4), ostra  uogólniona osutka  

krostkowa (patrz punkt  4.4), złuszczające  

zapalenie skóry, obrzęk  naczynioruchowy, obrzęk  twarzy, łysienie 
ogólnymi  

(DRESS, ang.  drug reaction  with 

eosinophilia  

and systemic  symptoms)
Zaburzenia  

mięśniowo 

szkieletowe i  

tkanki łącznej 

ból mięśni

Zaburzenia ogólne  i stany w miejscu  podania 

zmęczenie, złe  

samopoczucie,  

astenia, gorączka 

Dzieci i młodzież 

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań  laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem  stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie  podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych  Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i  Produktów Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.  

4.9 Przedawkowanie 

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania  paranoidalne. 

W razie przedawkowania flukonazolu zaleca się leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności  życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne) i forsowaną diurezę. 

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień  eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o 50%. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC01  

Mechanizm działania 

Flukonazol, należy do do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu  zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy  ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie  komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. 

16/21 

Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach  grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. 

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w  osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400  mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź  hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem  wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego  metabolizm. 

Wrażliwość in vitro  

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida spp. (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazuje zmniejszoną  wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na  endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i  Paracoccidioides brasiliensis. 

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne (PK/PD) 

Podczas badań na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko  grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych  wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Stwierdzono  również bezpośrednią, nieokreśloną zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią  kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest  mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.  

Mechanizmy oporności  

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów,  które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym  stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną. 

Zgłaszano przypadki ciężkich nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida spp. inne niż C.  albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol  (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innej metody leczenia  przeciwgrzybiczego. 

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)  

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD),  wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European  Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing)  określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document  (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów,  podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono  również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia  graniczne podano w poniższej tabeli: 

Lek  

przeciwgrzybiczy
Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>)
Stężenia graniczne  niezwiązane z  

określonym  

gatunkiemA 

S</R>
Candida  

albicans
Candida  

glabrata
Candida  

krusei
Candida  

parapsilosis
Candida  

tropicalis
Flukonazol 
2/4 
IE 
-- 
2/4 
2/4 
2/4

S = Wrażliwe, R = Oporne  

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD  oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono  specyficznych stężeń granicznych MIC. 

17/21 

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z  użyciem tego produktu leczniczego.  

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego  produktu leczniczego. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne  

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. 

Wchłanianie 

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają  90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza  wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5  godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym  podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane  jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową,  umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego w osoczu drugiego dnia. 

Dystrybucja 

Wartość pozornej objętości dystrybucji flukonazolu jest równa w przybliżeniu całkowitej objętości wody w  organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11-12%). 

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie  są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych  stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu. 

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej,  naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej.  Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g,  natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie  flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku  wynosiło nadal 7,1 μg/g. 

Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień  wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w  próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii. 

Metabolizm  

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej  radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci  zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5).  Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. 

Wydalanie  

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Flukonazol jest wydalany głównie przez  nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest  proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. 

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki  w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach. 

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek  

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z  30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą  hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy  około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

18/21 

Farmakokinetyka u dzieci  

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą  dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z  prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania.  Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów  humanitarnych (ang. compassionate use study).  

Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano  pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc.  Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin;  objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc. Dłuższy okres  półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu  pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po  podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy.  Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc. 

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do wyników badań  farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.  28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia  urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna  łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.  Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53  godzin (zakres 30–131) w dniu 7. i 47godzin (zakres 27–68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271  μg·h/mL (zakres 173–385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg·h/mL (zakres 292–734) w dniu 7. i  zmniejszało ponownie do 360 μg·h/mL (zakres 167–566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183  mL/kg (zakres 1070–1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 mL/kg (zakres 510–2130) w  dniu 7. i do 1328 mL/kg (zakres 1040–1680) w dniu 13.  

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku  

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą  dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki  moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/mL po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie  wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 μg·h/mL, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry  farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne  podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax Dodatkowo u osób w podeszłym wieku  obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min), odsetka leku wydalanego  wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.).  Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z  osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania  klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u  ludzi.  

Rakotwórczość  

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24  miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u  ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie  gruczolaków wątrobowokomórkowych.  

Toksyczny wpływ na reprodukcję  

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10  lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. 

19/21 

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25  oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe  żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek  w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady  płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. 

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych  matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród.  Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie  liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z  zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu.  Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).  

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Maltitol ciekły 

Glikol propylenowy (E 1520), 

Sodu benzoesan (E 211) 

Kwas cytrynowy jednowodny 

Sacharyna sodowa 

Aromat truskawkowy AR0012/F (zawiera glikol propylenowy i etanol) 

Woda oczyszczona 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

Nie stwierdzono niezgodności fizycznych ani chemicznych. 

6.3 Okres ważności 

3 lata 

Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Butelka ze szkła brunatnego typu III zamknięta zakrętką aluminiową z wkładką uszczelniającą ze  spienionego PE oraz z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Do opakowania dołączona  jest miarka z PP oraz łyżeczka miarowa z PP. Butelka zwiera 150 mL syropu. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania 

Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy  usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

20/21 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU 

„PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK” S.A. ul. Żmigrodzka 242 E 

51-131 Wrocław 

Tel. + 48 (71) 352 95 22 

Faks +48 (71) 352 76 36 

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Pozwolenie nr 23200 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 maja 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI  PRODUKTU LECZNICZEGO

21/21