PL/H/0347/01-03/IB/007/G 1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Symla, 25 mg, tabletki
Symla, 50 mg, tabletki
Symla, 100 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 25 mg, tabletki zawiera 25 mg lamotryginy.
Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 20 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 50 mg, tabletki zawiera 50 mg lamotryginy.
Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 100 mg, tabletki zawiera 100 mg lamotryginy.
Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 79,8 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka.
Symla, 25 mg: biała lub prawie biała o kształcie tarczy tabletka niepowlekana z wytłoczoną literą „D”
i liczbą „93” na jednej stronie oraz z linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe
dawki.
Symla, 50 mg: biała lub prawie biała kwadratowa o zaokrąglonych rogach tabletka niepowlekana
z wytłoczoną literą „D” na niejednorodnej stronie i „97” na płaskiej stronie.
Symla, 100 mg: nakrapiana tabletka niepowlekana koloru brzoskwiniowego o kształcie tarczy z wytłoczoną
literą „D” i liczbą „94” na jednej stronie oraz z linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na
równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Padaczka
Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej
− Leczenie skojarzone lub w monoterapii napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów
toniczno-klonicznych.
− Napady związane z zespołem Lennox-Gastaut. Produkt leczniczy Symla jest stosowany w leczeniu
skojarzonym, jednak może zostać zastosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany do
leczenia zespołu Lennox-Gastaut.
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat
− Leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych
oraz napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 2
− Monoterapia w typowych napadach nieświadomości.
Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Dorośli w wieku 18 lat i powyżej
− Zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,
u których występują głównie epizody depresji (patrz punkt 5.1).
Symla nie jest wskazana w doraźnym leczeniu epizodów manii ani depresji.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego Symla powinny być połykane w całości; nie należy ich rozgryzać ani
rozkruszać.
Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (na przykład w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów
z niewydolnością wątroby) nie zawiera się w określonej liczbie całych tabletek, to w takim przypadku należy
podawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych tabletek.
Ponowne rozpoczynanie leczenia
W przypadku ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali stosowanie
lamotryginy z jakiejkolwiek przyczyny, należy ocenić potrzebę stopniowego zwiększania dawki do dawki
podtrzymującej, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki związane jest ze stosowaniem dużych
dawek początkowych i zbyt szybkim w stosunku do zalecanego schematu, zwiększaniem dawek produktu
leczniczego w okresie wprowadzania (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniej dawki, tym większą
uwagę należy zwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawki podtrzymującej. Jeśli czas od przerwania
stosowania lamotryginy jest dłuższy niż pięciokrotny okres półtrwania leku (patrz punkt 5.2), należy
zastosować właściwy schemat zwiększania dawki produktu leczniczego Symla do dawki podtrzymującej.
Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem leczniczym Symla u pacjentów, którzy
wcześniej przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki, chyba że potencjalne korzyści przeważają
wyraźnie nad ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.
Padaczka
Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych i młodzieży w wieku 13 lat
i powyżej (Tabela 1) oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2) przedstawiono poniżej.
Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki, nie należy przekraczać zalecanych dawek lamotryginy:
początkowej i podczas zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).
W razie odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub dołączenia do schematu
leczenia zawierającego lamotryginę leków przeciwpadaczkowych lub innych, należy rozważyć wpływ, jaki
może to mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5).
Tabela 1: Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej – zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki
Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca
Monoterapia: 25 mg/dobę
(raz na dobę)
50 mg/dobę
(raz na dobę)
100–200 mg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą
można zwiększać dawkę o maksymalnie
50–100 mg co jeden do dwóch tygodni,
aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi
na leczenie.
U niektórych pacjentów wymagane było
zastosowanie dawki 500 mg/dobę w celu
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 3
uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.
Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania
powinien być
zachowany w
leczeniu skojarzonym
z walproinianem
bez względu na inne
stosowane
jednocześnie leki.
12,5 mg/dobę
(podawane jako
25 mg co
drugi dzień)
25 mg/dobę
(raz na dobę)
100–200 mg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą
można zwiększać dawkę o maksymalnie
25–50 mg co jeden do dwóch tygodni, aż
do uzyskania optymalnej odpowiedzi na
leczenie.
Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy
(patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
stosować w leczeniu
skojarzonym bez
walproinianu, ale z:
fenytoiną
karbamazepiną
fenobarbitalem
prymidonem
ryfampicyną
lopinawirem/
rytonawirem
50 mg/dobę
(raz na dobę)
100 mg/dobę
(w dwóch
dawkach
podzielonych)
200–400 mg/dobę
(w dwóch dawkach podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, można
zwiększać dawkę o maksymalnie 100 mg co
jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania
optymalnej odpowiedzi na leczenie.
U niektórych pacjentów wymagane było
zastosowanie dawki 700 mg/dobę w celu
uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.
Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy
(patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
zastosować w leczeniu
skojarzonym z innymi
lekami, które w
znaczącym stopniu nie
hamują ani nie indukują
glukuronidacji
lamotryginy.
25 mg/dobę
(raz na dobę)
50 mg/dobę
(raz na dobę)
100–200 mg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, można
zwiększać dawkę o maksymalnie 50-100 mg
co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania
optymalnej odpowiedzi na leczenie.
U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych
z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniu
skojarzonym z walproinianem.
Tabela 2: Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat – zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki
(całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę)
Schemat
dawkowania
Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka
podtrzymująca
Monoterapia
w leczeniu typowych
napadów
nieświadomości:
0,3 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub
w dwóch
dawkach
podzielonych)
0,6 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub
w dwóch
dawkach
podzielonych)
1–15 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą można
zwiększać dawkę o maksymalnie
0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch
tygodni, aż do uzyskania optymalnej
reakcji na leczenie; maksymalna dawka
podtrzymująca wynosi 200 mg/dobę.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 4
Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy - patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania powinien
być zachowany w
leczeniu skojarzonym
z walproinianem bez
względu na inne
stosowane
jednocześnie leki.
0,15 mg/kg/dobę
(raz na dobę)
0,3 mg/kg/dobę
(raz na dobę)
1–5 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą
można zwiększać dawkę o maksymalnie
0,3 mg/kg/dobę co jeden do dwóch
tygodni, aż do uzyskania optymalnej
reakcji na leczenie; z maksymalną dawką
podtrzymującą 200 mg/dobę.
Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy
(patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
stosować w leczeniu
skojarzonym bez
walproinianu, ale z:
fenytoiną
karbamazepiną
fenobarbitalem
prymidonem
ryfampicyną
lopinawirem/
rytonawirem
0,6 mg/kg/dobę
(w dwóch
dawkach
podzielonych)
1,2 mg/kg/dobę
(w dwóch
dawkach
podzielonych)
5–15 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą
można zwiększać dawkę o maksymalnie
1,2 mg/kg/dobę co jeden do dwóch
tygodni, aż do uzyskania optymalnej
reakcji na leczenie,z maksymalną dawką
podtrzymującą 400 mg/dobę.
Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy
(patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
zastosować w leczeniu
skojarzonym z innymi
lekami, które w
znaczącym stopniu nie
hamują ani nie
indukują
glukuronidacji
lamotryginy.
0,3 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub
w dwóch
dawkach
podzielonych)
0,6 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub
w dwóch
dawkach
podzielonych)
1–10 mg/kg/dobę
(raz na dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych)
Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą,
można zwiększać dawkę o maksymalnie
0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch
tygodni, aż do uzyskania optymalnej
reakcji na leczenie, z maksymalną dawką
podtrzymującą 200 mg/dobę.
U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych
z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniu
skojarzonym z walproinianem.
Aby zapewnić podawanie właściwej dawki terapeutycznej należy monitorować masę ciała dziecka,
a w razie jej zmiany należy odpowiednio dostosować dawkę. U pacjentów w wieku od dwóch do sześciu lat
prawdopodobnie wymagane będzie zastosowanie dawek podtrzymujących z górnego zakresu zalecanego
przedziału dawkowania.
W przypadku osiągnięcia kontroli objawów padaczki w leczeniu skojarzonym, można odstawić
jednocześnie stosowane inne leki przeciwpadaczkowe i kontynuować leczenie produktem leczniczym
Symla w monoterapii.
Dzieci w wieku poniżej 2 lat
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej napadów
częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brak danych
dotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Z tego względu produkt leczniczy Symla nie jest zalecany
u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeżeli, opierając się na potrzebie klinicznej, decyzja o leczeniu zostanie
jednak podjęta, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 5
Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych w wieku 18 lat i powyżej
przedstawione są w tabelach poniżej. Przejściowy schemat uwzględnia etap zwiększania dawek lamotryginy,
aż do uzyskania stabilizującej dawki podtrzymującej w ciągu sześciu tygodni (Tabela 3), po czym można
odstawić inne leki psychotropowe lub przeciwpadaczkowe, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione (Tabela 4).
Dane dotyczące dostosowania dawki po dołączeniu do terapii innego leku psychotropowego lub
przeciwpadaczkowego są również przedstawione poniżej (Tabela 5). Z uwagi na ryzyko wystąpienia
wysypki nie należy przekraczać zalecanych dawek lamotryginy: początkowej i podczas zwiększania dawek
(patrz punkt 4.4).
Tabela 3: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – zalecany schemat zwiększania dawki lamotryginy w celu
osiągnięcia całkowitej podtrzymującej stabilizację dawki dobowej w leczeniu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych
Schemat
dawkowania
Tygodnie
1 + 2
Tygodnie
3 + 4
Tydzień
5
Docelowa dawka
stabilizująca
(Tydzień 6)*
Lamotrygina stosowana w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ
induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
zastosować
w leczeniu
skojarzonym
z innymi lekami,
które w znaczącym
stopniu nie hamują
ani nie indukują
glukuronidacji
lamotryginy.
25 mg/dobę
(raz na dobę)
50 mg/dobę
(raz na dobę
lub w dwóch
dawkach
podzielonych)
100 mg/dobę
(raz na dobę lub
w dwóch
dawkach
podzielonych)
200 mg/dobę – zwykle
stosowana dawka docelowa
zapewniająca optymalną
odpowiedź kliniczną (raz na
dobę lub w dwóch dawkach
podzielonych).
Dawki w zakresie
100-400 mg/dobę stosowano
w badaniach klinicznych.
Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy - patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania
powinien być
zachowany
w leczeniu
skojarzonym
z walproinianem
bez względu na
inne stosowane
jednocześnie leki.
12,5 mg/dobę
(podawane
jako 25 mg
co drugi
dzień)
25 mg/dobę
(raz na dobę)
50 mg/dobę
(raz na dobę
lub w dwóch
dawkach
podzielonych)
100 mg/dobę – zwykle
stosowana dawka docelowa
zapewniająca optymalną
odpowiedź kliniczną
(raz na dobę lub w dwóch
dawkach podzielonych).
W zależności od odpowiedzi
klinicznej można zastosować
maksymalną dawkę
200 mg/dobę.
Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy
(patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania należy
stosować w leczeniu
skojarzonym bez
walproinianu, ale z:
fenytoiną
karbamazepiną
fenobarbitalem
prymidonem
ryfampicyną
lopinawirem/
rytonawirem
50 mg/dobę
(raz na dobę)
100 mg/dobę
(w dwóch
dawkach
podzielonych)
200 mg/dobę
(w dwóch
dawkach
podzielonych)
300 mg/dobę w tygodniu 6,
zwiększona do zwykle
stosowanej dawki docelowej
400 mg/dobę w tygodniu 7,
jeśli konieczne do uzyskania
optymalnej odpowiedzi
klinicznej
(w dwóch dawkach
podzielonych)
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 6
U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych
z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniu
skojarzonym z walproinianem.
*Docelowa dawka stabilizująca jest uzależniona od reakcji na leczenie.
Tabela 4: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – całkowita dobowa dawka lamotryginy podtrzymująca
stabilizację w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, po odstawieniu jednocześnie stosowanych
leków
Kiedy docelowa dawka podtrzymująca zostanie osiągnięta, można odstawić inne produkty lecznicze
zgodnie z poniższym schematem.
Schemat dawkowania Aktualnie
stosowana dawka
stabilizująca
lamotryginy (przed
odstawieniem)
Tydzień 1
(rozpoczynanie
odstawiania)
Tydzień 2 Tydzień 3
i następne*
Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od
początkowej dawki lamotryginy:
Podczas odstawiania
walproinianu należy
dawkę stabilizującą
podwoić, lecz nie
zwiększać o więcej niż
100 mg na tydzień
100 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką
200 mg/dobę (w dwóch dawkach
podzielonych)
200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę Należy
kontynuować
leczenie dawką
(400 mg/dobę)
Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od wyjściowej
dawki lamotryginy:
Ten schemat
dawkowania należy
stosować w trakcie
odstawiania:
fenytoiny
karbamazepiny
fenobarbitalu
prymidonu
ryfampicyny
lopinawiru/rytonawiru
400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobę
300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobę
200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobę
Odstawianie leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani nie indukują glukuronidacji
lamotryginy (patrz punkt 4.5):
Ten schemat
dawkowania
należy zastosować w
trakcie odstawiania
leków, które w
znaczącym stopniu nie
hamują ani nie indukują
glukuronidacji
lamotryginy.
Należy kontynuować leczenie dawką docelową uzyskaną w trakcie etapu
zwiększania dawek (200 mg/dobę; w dwóch dawkach podzielonych) (zakres
dawek 100–400 mg/dobę)
U pacjentów przyjmujących leki o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych z lamotryginą
(patrz punkt 4.5), zalecanym schematem leczenia jest początkowe utrzymanie aktualnie przyjmowanej
dawki lamotryginy i dostosowanie terapii w zależności od odpowiedzi klinicznej.
*Dawka może być w razie potrzeby zwiększona do 400 mg/dobę
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 7
Tabela 5: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – dostosowanie dawki dobowej lamotryginy po dołączeniu
innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowywania dawki dobowej lamotryginy po dołączeniu
innych produktów leczniczych. Jednakże, opierając się na badaniach interakcji z innymi produktami
leczniczymi, zaleca się następujący schemat dawkowania:
Schemat dawkowania Aktualna
stosowana dawka
stabilizująca
lamotryginy (przed
dołączeniem)
Tydzień 1
(rozpoczynanie
dołączania)
Tydzień 2 Tydzień 3
i następne
Włączenie do terapii walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5),
w zależności od początkowej dawki lamotryginy:
Ten schemat dawkowania
powinien być zachowany
w przypadku dołączania
walproinianu, bez
względu na inne
stosowane jednocześnie
leki.
200 mg/dobę 100 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką
(100 mg/dobę)
300 mg/dobę 150 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką
(150 mg/dobę)
400 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką
(200 mg/dobę)
Włączenie do terapii induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów NIE przyjmujących
walproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:
Ten schemat dawkowania
należy stosować w trakcie
dołączania do terapii bez
walproinianu:
fenytoiny
karbamazepiny
fenobarbitalu
prymidonu
ryfampicyny
lopinawiru/rytonawiru
200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę
150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobę
100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę
Dołączenie do terapii leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują
glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):
Ten schemat dawkowania
należy zastosować w
trakcie dołączania do
terapii leków, które w
znaczącym stopniu nie
hamują ani nie indukują
glukuronidacji
lamotryginy.
Utrzymywać dawkę docelową uzyskaną w trakcie etapu zwiększania dawek
(200 mg/dobę; zakres dawek 100–400 mg/dobę)
U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych
z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniu
skojarzonym z walproinianem.
Przerwanie leczenia produktem leczniczym Symla u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi
W badaniach klinicznych po nagłym przerwaniu leczenia lamotryginą nie zwiększała się częstość, nasilenie
czy rodzaj działań niepożądanych w porównaniu z placebo. Dlatego u tych pacjentów można przerwać
stosowanie produktu leczniczego Symla bez stopniowej redukcji dawki.
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat
Stosowanie produktu leczniczego Symla u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane,
ponieważ w przeprowadzonym randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano brak znamiennej
skuteczności oraz zgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 8
Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Symla w szczególnych grupach pacjentów
Kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne
Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg /150 µg) powodowało około dwukrotne
zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy. Po etapie dostosowania
dawki, konieczne może być stosowanie większych (nawet dwa razy) dawek podtrzymujących lamotryginy
w celu osiągnięcia maksymalnej reakcji na leczenie. W ciągu tygodnia, w którym następuje przerwa
w stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia
lamotryginy w osoczu. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki.
Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej
tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób
ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).
Rozpoczynanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących
podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginy
Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać nawet dwukrotnego
zwiększenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby po rozpoczęciu stosowania hormonalnego środka
antykoncepcyjnego, dawka lamotryginy została zwiększona o 50 do 100 mg/dobę co tydzień, w zależności
od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawek nie powinno wykraczać poza ten zakres, chyba
że odpowiedź kliniczna wymaga zastosowania większych dawek.
Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych
środków antykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. W razie
konieczności należy dostosować dawkę. U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne zgodnie
ze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jest produkt leczniczy niezawierający substancji
czynnej („tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w 3
tygodniu stosowania produktu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Z uwagi na to,
jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej
przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub
zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).
Przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących
podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginy
Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać zmniejszenia nawet o 50%
(patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawek dobowych lamotryginy
o 50-100 mg/dobę co tydzień (nie przekraczając 25% całkowitej dawki stosowanej w ciągu tygodnia)
w ciągu 3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje inaczej. Można rozważyć kontrolę stężenia
lamotryginy w osoczu przed i po przerwaniu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu
potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. U kobiet chcących zaprzestać stosowania
hormonalnych środków antykoncepcyjnych zgodnie ze schematem, w którym przez jeden tydzień
przyjmowany jest produkt leczniczy niezawierający substancji czynnej („tydzień bez tabletek
antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy podczas 3 tygodnia stosowania
produktu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. W pierwszym tygodniu po
całkowitym zaprzestaniu stosowania tabletek antykoncepcyjnych nie należy pobierać próbek w celu oceny
stężeń lamotryginy..
Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne produkty
antykoncepcyjne
Zwiększania dawek należy dokonywać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania zamieszczonym
w tabelach.
Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już
przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i LECZONYCH induktorami glukuronidacji
lamotryginy
Dostosowanie zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczne.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 9
Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem
W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia atazanawirem/rytonawirem,
dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno być konieczne.
U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i nie stosujących induktorów
glukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenia leczenia
atazanawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczenia
atazanawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy, przed
i w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia atazanawirem/rytonawirem należy
sprawdzić stężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).
Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem
W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia lopinawirem/rytonawirem,
dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno być konieczne.
U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i niestosujących induktorów
glukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenia leczenia
lopinawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczenia lopinawirem/rytonawirem.
W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy, przed i w ciągu dwóch tygodni po
rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawirem należy sprawdzić stężenie lamotryginy
w osoczu (patrz punkt 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
Nie ma potrzeby dostosowywania zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginy
u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się znacząco od farmakokinetyki lamotryginy u pacjentów
młodszych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Symla u pacjentów
z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy
powinny być uzależnione od rodzaju stosowanych jednocześnie produktów leczniczych; zredukowana
dawka podtrzymująca może być skuteczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Dawka początkowa, dawka w okresie zwiększania i dawka podtrzymująca u pacjentów z umiarkowaną
niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) powinna być zmniejszona o około 50%,
natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) o około 75%.
Dawki w okresie zwiększania i dawki podtrzymujące należy dostosować do reakcji klinicznej (patrz punkt
5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wysypka skórna
Informowano o niepożądanych reakcjach skórnych, które występowały zwykle w ciągu pierwszych ośmiu
tygodni po rozpoczęciu leczenia lamotryginą. W większości przypadków wysypka ma łagodne nasilenie
i ustępuje samoistnie, jednak informowano także o ciężkich przypadkach wysypki, wymagających
hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one także potencjalnie zagrażające życiu
reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) oraz
zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) znany również
jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodnie
z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość wysypek skórnych o znacznym nasileniu
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 10
wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadków stwierdzono zespół
Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi
dwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 1000 przypadków.
Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u pacjentów dorosłych.
Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypek
wymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100.
U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagę
możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodni terapii
wystąpiła wysypka i gorączka.
Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z:
− dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem
dawki (patrz punkt 4.2),
− jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).
Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypką spowodowaną
stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tych pacjentów częstość
nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razy większa niż u pacjentów bez tych chorób
w wywiadzie.
Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka
i odstawić leczenie produktem leczniczym Symla, dopóki nie wyjaśni się, że wysypka nie jest związana ze
stosowaniem lamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem leczniczym Symla
u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniem
lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Jeśli u pacjenta po
zastosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub
zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, leczenia lamotryginą
nigdy nie należy wznawiać.
Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu nadwrażliwości, związanego z różnym nasileniem
objawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk
twarzy oraz nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby oraz
jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespół ten może mieć różne nasilenie
kliniczne, i w rzadkich przypadkach może prowadzić do wystąpienia rozsianego krzepnięcia
śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy zaznaczyć, że wczesne objawy
nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez
wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta
i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.
W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniu
leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne podanie
lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należy ponownie
rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego
zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)
Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt 4.8).
Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka, objawy
neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytyny w osoczu,
hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy na ogół występują
wciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie
życia.
Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego
skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 11
Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadać oraz
wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że
ustalona zostanie inna przyczyna choroby.
Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa
Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych
wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków
przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań
samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości
wystąpienia zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.
Pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia myśli i zachowań
samobójczych oraz należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni
zostać poinformowani o potrzebie zasięgnięcia porady lekarskiej w razie wystąpienia objawów myśli i
zachowań samobójczych.
U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub) zdarzeń
związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane
w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt leczniczy Symla. Dlatego pacjenci
przyjmujący produkt leczniczy Symla w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być
poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby
(w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na
początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub
myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzi dorośli, lub pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia
występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.
U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i (lub) pojawią
się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone, pojawią się nagle,
lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianę postępowania
terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia.
Hormonalne produkty antykoncepcyjne
Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy
Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg /150 µg) powodowało około dwukrotne
zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.5).
Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli nad napadami padaczkowymi. W większości
przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie będą
konieczne większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. W przypadku kobiet
zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może być
zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być związane z wystąpieniem działań
niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy poddać obserwacji.
U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalne środki
antykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (na przykład
"tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych"), w tygodniu leczenia bez substancji czynnej występuje
stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeń
lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Z uwagi na to, należy rozważyć
stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne
środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod
antykoncepcji).
Nie badano interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią
zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne
lamotryginy.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 12
Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych
Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego
podawania lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (połączenie
etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany
stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywność
owulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej
u niektórych pacjentek przyjmujących produkty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Z tego względu
pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku
wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.
Reduktaza dihydrofolianowa
Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczas
długotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednak
w przypadku długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowała
znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo
erytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów
w krwinkach czerwonych.
Niewydolność nerek
W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek,
stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. U pacjentów z niewydolnością nerek może
dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia
pacjentów z niewydolnością nerek.
Pacjenci stosujący inne produkty lecznicze zawierające lamotryginę
Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu
leczniczego Symla bez konsultacji z lekarzem.
EKG o typie zespołu Brugadów
U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T
i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy
u pacjentów z zespołem Brugadów.
Substancja pomocnicza produktu leczniczego Symla
Produkt leczniczy Symla, 100 mg, tabletki zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany
u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy Symla, 100 mg, tabletki, zawiera barwnik żółcień pomarańczową (E110). Lek może
powodować reakcje alergiczne.
Rozwój dziecka
Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy,
emocjonalny i behawioralny u dzieci.
Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki
Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu leczniczego Symla
może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt leczniczy Symla nie musi być nagle
odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez
okres dwóch tygodni.
W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogą prowadzić
do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia
śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze
stosowaniem lamotryginy.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 13
Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jego
zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści dotyczące
kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów.
Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.
Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w
przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyny nie są jasne.
U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie być
podtrzymywana u wszystkich pacjentów.
Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Dzieci i młodzież w wieku poniżej18 lat
Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli
i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami
psychicznymi.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5'-difosforo
(UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację, mogą
więc wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4),
o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotryginy.
Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotryginy, zostały
przedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktów leczniczych
przedstawiono w punkcie 4.2.
Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy
Produkty lecznicze, które
znacząco hamują
glukuronidację lamotryginy
Produkty lecznicze, które
znacząco indukują
glukuronidację lamotryginy
Produkty lecznicze, które nie
hamują ani nie indukują w istotny
sposób glukuronidacji lamotryginy
Walproinian Fenytoina Okskarbazepina
Karbamazepina Felbamat
Fenobarbital Gabapentyna
Prymidon Lewetyracetam
Ryfampicyna Pregabalina
Lopinawir/rytonawir Topiramat
Połączenie etynyloestradiolu/
lewonorgestrelu**
Zonisamid
Atazanawir/rytonawir* Lit
Bupropion
Olanzapina
Aripiprazol
Lakozamid
Perampanel
*W celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2
**Nie badano interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą,
a lamotryginą, ale mogą one podobnie oddziaływać na parametry farmakokinetyczne lamotryginy (patrz
punkty 4.2 i 4.4)
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 14
Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznie indukcję lub hamowanie aktywności
enzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanie
znikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne.
Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi
Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawie
dwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie
walproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).
Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które
uaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i dlatego przyspieszają
metabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital
lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).
Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ataksję, podwójne
widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmujących karbamazepinę po
wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki
karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którym dorosłym zdrowym
ochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływu zmniejszenia dawki.
Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania jej w połączeniu
z okskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikom podawano
200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy,
a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względu u pacjentów otrzymujących
skojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego
bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.2).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na
dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na
farmakokinetykę lamotryginy.
Jak wynika z analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno
z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.
Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeń obydwu
substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane te wskazują, że
lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i lewetyracetam nie wpływa na
farmakokinetykę lamotryginy.
Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg,
3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.
Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowało
zwiększenie stężeń topiramatu o 15%.
W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do
400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu na
farmakokinetykę lamotryginy.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi nie
stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) na
stężenia lamotryginy w osoczu.
W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapii
skojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnie uogólnione
napady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirens
lamotryginy o mniej niż 10%. Efekt tego rzędu wielkości nie jest uznawany za istotny klinicznie.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 15
Mimo, że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu,
w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu
jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie
wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.
Interakcje z innymi lekami psychotropowymi
Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni
20 zdrowym osobom nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce
100 mg/dobę.
Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na
farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznaczne
zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.
W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowała
zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie oczekuje się, aby
efekty zmiany tych wartości miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na
farmakokinetykę olanzapiny.
Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miało klinicznie
znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg u 14 zdrowych
dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14
ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20,
natomiast po podawaniu samej lamotryginy nie było takich zgłoszeń.
W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,
przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), dawki aripiprazolu zwiększono w ciągu
7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobę przez
kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%. Nie
przewiduje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne.
Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było
w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam.
Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez
klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tego badanie metabolizmu
bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków
metabolizowanych głównie przez CYP2D6.
Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi
Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy
W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających
połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenie
klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy
średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało w ciągu tygodnia, w którym
nie stosowano substancji czynnej (tydzień “bez tabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przed
podaniem kolejnej dawki, pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średnio
około dwukrotnie większe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną (patrz punkt
4.4). Nie jest konieczne dostosowanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze
względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków
rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie
zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).
Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych produktów antykoncepcyjnych
W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu
stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce
antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 16
powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%.
Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne
osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia
progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16
pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia
FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawki
lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskie
hormony płciowe.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensu
lamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych
odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy
stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowało zmniejszenie
stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronidacji.
U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat
leczenia (patrz punkt 4.2).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg)
podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie osoczowych AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka
100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/lopinawir
należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).
Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem
transportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2) w stężeniach
potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością
IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki
i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie
stężenia tych produktów w osoczu.
Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować
ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólne zagrożenia związane z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych
Kobiety mogące zajść w ciążę powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę,
należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać
nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów
padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeżeli jest to
tylko możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ w porównaniu z monoterapią skojarzona terapia
przeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, może zwiększać ryzyko rozwoju wad wrodzonych.
Zagrożenia związane z zastosowaniem lamotryginy
Ciąża
Duża liczba danych dotyczących kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszym trymestrze
ciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych, w tym
rozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrz
punkt 5.3).
Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej, jeżeli konieczne jest leczenie
lamotryginą podczas ciąży.
Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie może powodować
zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu przez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego. Można
rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowania ciąży i we wczesnym okresie ciąży.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 17
Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutyczną
lamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży,
z potencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy po porodzie
może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego
względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczas ciąży i po ciąży, jak
również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowana w celu utrzymania stężenia
lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą, lub dostosowana zgodnie z odpowiedzią
kliniczną. Oprócz tego, po urodzeniu należy monitorować działania niepożądane zależne od dawki.
Karmienie piersią
Zaobserwowano, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w bardzo zmiennych stężeniach, skutkiem
czego ogólne stężenie lamotryginy u niemowląt dochodzi do około 50% stężenia u matki. Z tego względu
u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy mogą osiągnąć wartości, które
powodują wystąpienie działania farmakologicznego.
Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają ryzyko działań niepożądanych
u niemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią, należy obserwować, czy
u niemowlęcia nie występują takie działania niepożądane, jak nadmierne uspokojenie, wysypka i za mały
przyrost masy ciała.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy
Symla w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczących specyficznych
problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.
Nie badano wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W dwóch
badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginy na precyzyjną koordynację
wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi i subiektywne działanie
sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginy zgłaszano działania niepożądane
o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Z tego względu przed
prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn pacjenci powinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie
produktem leczniczym Symla.
4.8 Działania niepożądane
Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeń
afektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badań
klinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danych
z kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †
) i w zaburzeniach
afektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §
)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriach częstości
między danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, przyjęto
najostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak dane z kontrolowanych badań klinicznych nie były
dostępne, kategorię częstości przyznano na podstawie doświadczenia z zastosowania klinicznego.
Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, określonej w następujący sposób:
bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do
<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 18
Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA
Działanie niepożądane Częstość
Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
Zmiany hematologiczne1
, w tym neutropenia, leukopenia,
niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość
aplastyczna, agranulocytoza
Bardzo rzadko
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko
Limfadenopatia 1 Nieznana
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zespół nadwrażliwości2
(w tym objawy takie jak gorączka,
uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy,
nieprawidłowe wyniki badań morfologii krwi i badań
czynnościowych wątroby, rozsiane krzepnięcie
śródnaczyniowe, niewydolność wielonarządowa)
Bardzo rzadko
Hipogammaglobulinemia Nieznana
Zaburzenia psychiczne Agresja, drażliwość Często
Splątanie, omamy, tiki Bardzo rzadko
Koszmary senne Nieznana
Zaburzenia układu
nerwowego
Ból głowy†§ Bardzo często
Senność†§
, zawroty głowy†§, drżenie†
, bezsenność†
,
pobudzenie§
Często
Ataksja† Niezbyt często
Oczopląs† Rzadko
Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów
choroby Parkinsona3
, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†
,
zwiększenie częstości napadów padaczkowych
Bardzo rzadko
Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
(patrz punkt 4.4)
Rzadko
Zaburzenia oka Podwójne widzenie†
, niewyraźne widzenie† Niezbyt często
Zapalenie spojówek Rzadko
Zaburzenia żołądka
i jelit
Nudności†
, wymioty†
, biegunka†
, suchość w jamie ustnej§ Często
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4
,
zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych
wątroby
Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
Wysypka skórna5†§ Bardzo często
Łysienie Niezbyt często
Zespół Stevensa-Johnsona§ Rzadko
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka Bardzo rzadko
Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz
objawami ogólnymi
Bardzo rzadko
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej
Ból stawów§ Często
Zespół rzekomotoczniowy Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Zmęczenie†
, ból
§
, ból pleców§ Często
Opis wybranych działań niepożądanych
1Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości
(patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego”).
2
Istnieją również doniesienia o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który
obejmuje wiele różnorodnych objawów układowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów
chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań czynnościowych wątroby. Zespół
wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do
rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, że
wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 19
wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan
pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.
3Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia, że
lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą Parkinsona,
a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez
pierwotnego schorzenia.
4Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także
pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.
5W badaniach klinicznych u osób dorosłych, wysypka skórna wystąpiła u 8-12% pacjentów przyjmujących
lamotryginę i u 5-6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziła do przerwania
leczenia lamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała na ogół w ciągu
pierwszych ośmiu tygodni leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu leczniczego Symla (patrz punkt
4.4).
Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia,
w tym zespołu Stevensa-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) czy zespołu
nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć u większości
pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, u niektórych następowało
nieodwracalne bliznowacenie i w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).
Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:
− dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym
z zaleceniami (patrz punkt 4.2),
− jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).
Informowano również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje
wiele różnorodnych objawów układowych (patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego”).
Informowano o zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów
leczonych długotrwale lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kości nie został
poznany.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Informowano o przypadkach przyjęcia dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawki terapeutycznej,
w tym o przypadkach zgonów. Przedawkowanie powodowało objawy takie jak oczopląs, ataksja, zaburzenia
świadomości uogólnione kloniczno-toniczne napady padaczkowe (tzw. grand mal) i śpiączka. U pacjentów,
którzy przedawkowali lek, obserwowano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia
wewnątrzkomorowego). Poszerzenie QRS powyżej 100 milisekund może wiązać się z cięższą toksycznością.
Postępowanie
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenie objawowe.
Jeżeli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny).
Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Nie ma doświadczeń dotyczących
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 20
hemodializy, jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek podczas
4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20% lamotryginy (patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09.
Mechanizm działania
Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięcia blokerem
kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania
neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywa kluczową rolę
w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ na właściwości
przeciwpadaczkowe lamotryginy.
Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych nie
został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymi
bramkowanymi napięciem.
Działanie farmakodynamiczne
W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wyniki uzyskane dla dawki
lamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniły się od wyników dla placebo,
podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzało precyzyjną
koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagi ciała oraz
wywierało subiektywne działanie uspokajające.
W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzały
precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzenia
równowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mg i 300 mg
nie różniły się od wyników dla placebo.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca
Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do
24 miesięcy oceniono w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniu nawrotów. Leczenie
rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawki podobnego do tego u dzieci w
wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy są najmniejszą dostępną mocą i z tego względu
w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawki dostosowano standardowy schemat dawkowania (na
przykład przez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż
2 mg). Stężenie w surowicy badano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki
zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeżeli stężenie było większe niż 0,41 µg/ml, czyli oczekiwane stężenie
u dorosłych w tym czasie. Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było
zmniejszenie dawki maksymalnie o 90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na
leczenie (>40% zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych do placebo lub kontynuacji
leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych)
w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie była statystycznie
istotna: 26,3% CI 95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.
W sumie, 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginę w zakresie
dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania lamotryginy
u dzieci w wieku od 1. miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dzieci starszych, z wyjątkiem tego, że
częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów padaczkowych (>=50%) u dzieci
w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennox-Gastaut
Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox-Gastaut.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 21
Skuteczność kliniczna w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami
afektywnymi dwubiegunowymi
Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów
z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.
Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby, kontrolowanym placebo i litem badaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałej dawki
w długotrwałym zapobieganiu nawrotom objawów tego samego epizodu depresji i (lub) manii
i zapobieganiu kolejnym epizodom depresji i (lub) manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową
typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu
nastroju przez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo
przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę),
leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie
76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był „czas do interwencji z powodu wystąpienia
epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii
lub leczenia elektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 było podobnie zaprojektowane jak badanie SCAB2003,
jednak różniło się tym od badania SCAB2003, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy
(100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których
ostatnio wystąpił lub obecnie występował epizod manii. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń
nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I
Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia
Badanie SCAB2003
Zaburzenia afektywne
dwubiegunowe typu I
Badanie SCAB2006
Zaburzenia afektywne
dwubiegunowe typu I
Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny
Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo
Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Wartości p, test log rank 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Wartości p, test log rank 0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Wartości p, test log rank 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu do momentu
wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego wykazały, że
u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był
istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu do momentu wystąpienia
epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych między poszczególnymi rodzajami
leczenia nie była istotna statystycznie.
Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas
badana.
Dzieci (w wieku 10-12 lat) i młodzież (w wieku 13-17 lat)
W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby w grupach
równoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowego leczenia podtrzymującego
w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączono dzieci i młodzież płci
żeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznano zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I
i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcie
leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi
lekami stabilizującymi nastrój. Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia
epizodu zaburzeń nastroju -TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), czyli skuteczność
nie została wykazana. Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 22
zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentów
przyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt
4.2).
Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu
W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy
(do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując 12-odprowadzeniowy EKG.
Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia.
Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnym podaniu lamotryginy.
Spożycie posiłku nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu na
stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie
stacjonarnym, natomiast u jednej osoby stężenia te rzadko się różnią.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych z wyparciem
leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.
Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.
Metabolizm
Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.
Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednak
dowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a dane
wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów
cytochromu P450 są mało prawdopodobne.
Eliminacja
Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się głównie
na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowane z moczem. Mniej
niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2% pochodnych lamotryginy
jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki. Średni okres półtrwania w osoczu
u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresie od 14 do 103 godzin). W badaniu
z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupą
kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się w zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.
Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze. Średni
okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktami leczniczymi
indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiast wydłużeniu do około
70 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).
Liniowość
W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa
w zakresie do 450 mg.
Specjalne populacje pacjentów
Dzieci
Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości
występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci
niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadku podawania z produktami
leczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, i ulega podwyższeniu do
średnio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 23
Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy
W grupie 143 dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens uległ zmniejszeniu
w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawki doustne
w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Średni okres
półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na 23 godziny w przypadku
przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonego leczenia
z walproinianem i 38 godzin u dzieci, które leczono nie podając leków indukujących ani hamujących
enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w grupie pacjentów
pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci
w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym jak u dzieci starszych, chociaż
u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax.
Pacjenci w podeszłym wieku
Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarówno
młodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirens
lamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirens
zmniejszał się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia
zmniejszenie wyniosło 10%, odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku.
Ponadto badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych starszych osób po podaniu pojedynczej dawki
wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale
średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób
dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.
Niewydolność nerek
Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanym
hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił
0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami) i 1,57 ml/min/kg
(podczas hemodializy), w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średnie okresy
półtrwania w osoczu wynosiło 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (między
hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników.
Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilości
lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tej populacji pacjentów początkowe dawki
lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych produktów
leczniczych; u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone
dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Niewydolność wątroby
Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby
i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensu lamotryginy
u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh) wynosiła odpowiednio
0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych. U pacjentów
z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawkę początkową,
eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi opierając się na badaniach farmakologii
bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjału rakotwórczości..
W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowano działania
teratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, po ekspozycji
mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie było możliwe
przeprowadzenie badań na zwierzętach po większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dla matki, działanie
teratogenne lamotryginy po ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych nie zostało określone.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 24
Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresie
pourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Działania te
obserwowano po ekspozycji przewidywanej w warunkach klinicznych.
U młodych szczurów przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla ludzi
dorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnienie
w oddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowy przyrost wagi
u zwierząt F1.
Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotrygina powodowała
zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego ma związek ze
zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych, tak u zwierząt, jak i u ludzi.
Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG
w komórkach nerkowych zarodków ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa od
maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie
większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT
u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp
QT u zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).
6 DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, powidon K30, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A),
magnezu stearynian.
Symla, 100 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/Aluminium.
Opakowanie zawiera 14, 21, 28, 30, 42, 60 lub 90 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
Symphar Sp. z o.o.
PL/H/0347/01-03/IB/007/G 25
ul. Koszykowa 65
00-667 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Symla, 25 mg, tabletki - 21839
Symla, 50 mg, tabletki - 21840
Symla, 100 mg, tabletki – 21841
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30/04/2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO
19/06/2019