CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
KETREL XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci
kwetiapiny fumaranu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 76 mg laktozy
jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu
Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki
z wytłoczonym napisem "AB2" po jednej stronie i gładkie po drugiej.
Tabletka ma długość około 17,4 mm i szerokość około 6,7 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
KETREL XR jest wskazany w leczeniu:
• schizofrenii,
• choroby afektywnej dwubiegunowej:
o w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby
dwubiegunowej,
o w leczeniu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej,
o w celu zapobiegania nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą
dwubiegunową, którzy uprzednio reagowali na leczenie kwetiapiną
• jako uzupełnienie w leczeniu epizodów dużej depresji u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami depresyjnymi (MDD), którzy wykazywali suboptymalną odpowiedź na lek
przeciwdepresyjny w monoterapii (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia, lekarz
powinien rozważyć profil bezpieczeństwa produktu KETREL XR (patrz punkt 4.4).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania jest inny. Należy upewnić się, że pacjent
otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.
Dorośli
Leczenie schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu
choroby dwubiegunowej
Produkt KETREL XR należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem. Dawka
dobowa na początku leczenia wynosi 300 mg w pierwszym dniu oraz 600 mg w drugim dniu.
Zalecana dawka dobowa wynosi 600 mg, jednakże w przypadkach klinicznie uzasadnionych,
dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w efektywnym
zakresie dawek od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i
tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności
modyfikacji dawki.
Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej
Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Całkowita dawka dobowa w
pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg
(dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach
klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej do 600 mg w
porównaniu
z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). Jednak u niektórych pacjentów korzystne jest
stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez
lekarza doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne
wykazały, że w przypadku problemów z tolerancją, u niektórych pacjentów można rozważyć
zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej
W celu zapobiegania nawrotom epizodów manii, depresji lub epizodów mieszanych
w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, u pacjentów, którzy wykazywali
odpowiedź na produkt KETREL XR w doraźnym leczeniu choroby afektywnej
dwubiegunowej, należy kontynuować stosowanie produktu KETREL XR w tej samej dawce
podawanej przed snem. Dawka może być modyfikowana w zależności od odpowiedzi
klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w
leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Leczenie wspomagające epizodów dużej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
depresyjnymi (MDD)
Produkt KETREL XR należy przyjmować przed snem. Dawka dobowa na początku leczenia
wynosi 50 mg w dniu 1 i 2, oraz 150 mg w dniu 3 i 4. Działanie przeciwdepresyjne
obserwowano dla dawki 150 i 300 mg na dobę w badaniach krótkoterminowych w połączeniu
z innymi lekami (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escitalopram,
fluoksetyna, paroksetyna, sertralina i wenlafaksyna - patrz rozdział 5.1) i 50 mg na dobę
w krótkoterminowych badaniach z użyciem monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych przy wyższych dawkach. Lekarz powinien upewnić się,
że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka, zaczynając od 50 mg na dobę.
Konieczność zwiększenia dawki z 150 do 300 mg na dobę powinna opierać się na
indywidualnej ocenie pacjenta.
Zamiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
W celu ułatwienia dawkowania, pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami podzielonymi
kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, można przestawić na produkt
KETREL XR w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz dziennie. Może
być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.
Osoby w podeszłym wieku
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych,
produkt KETREL XR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, szczególnie na
początku leczenia. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu KETREL
XR
i stosowanie mniejszej dawki dobowej, niż u młodszych pacjentów. Średni klirens nerkowy
kwetiapiny zmniejszał się u pacjentów w podeszłym wieku o 30% do 50% w porównaniu
z młodszymi pacjentami. U pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać leczenie od
dawki 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, do uzyskania dawki
skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta.
U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami dużej depresji w przebiegu ciężkich zaburzeń
depresyjnych (MDD), leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg na dobę w dniach 1-3,
zwiększając do 100 mg na dobę w dniu 4 i 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować
najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli na podstawie
indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg na dobę,
nie powinno to nastąpić przed 22 dniem leczenia.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat
z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy KETREL XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej
18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej.
Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4,
4.8, 5.1 oraz 5.2.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy
KETREL XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi
zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. U pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg
na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, aż do uzyskania dawki skutecznej,
w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta.
Sposób podawania
Produkt leczniczy KETREL XR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy
połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory
proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna
i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz również punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego KETREL
XR, należy rozważyć profil bezpieczeństwa produktu w odniesieniu do rozpoznania u danego
pacjenta oraz stosowanej dawki.
Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów
z depresją w terapii wspomagającej. Oceniano jednak długoterminową skuteczność
i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów w monoterapii (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Kwetiapina nie jest zalecana u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak
danych na poparcie stosowania w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych z kwetiapiną
wykazano, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt
4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występują z większą częstością niż
u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty,
zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć różne konsekwencje u dzieci
i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Zidentyfikowano jedno działanie
niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w badaniach u osób dorosłych (wzrost
ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach
czynności tarczycy.
Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost
i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie
jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie
kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem (w porównaniu z placebo) częstości występowania
objawów pozapiramidowych (EPS) u chorych ze schizofrenią, manią i depresją w przebiegu
choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).
Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych,
samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się
do czasu uzyskania znaczącej remisji. W związku z tym, że poprawa może nie nastąpić
w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej
obserwacji do czasu wystąpienia takiej poprawy. Doświadczenia kliniczne wskazują, że
ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.
Ponadto lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych
z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane
czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.
Inne zaburzenia psychiczne, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, mogą również
mieć związek ze wzrostem ryzyka występowania zdarzeń związanych z próbami
samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji.
Z tego względu, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy
stosować te same środki ostrożności, jakie stosuje się podczas leczenia pacjentów
z epizodami ciężkiej depresji.
Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia
związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiających znacznego stopnia wyobrażenia
samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ są oni narażeni na większe ryzyko
wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych
kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami
psychicznymi z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych, wykazała zwiększone ryzyko
zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia w porównaniu z placebo.
Na początku leczenia farmakologicznego oraz w przypadku zmiany dawki należy ściśle
obserwować pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka. Należy
poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw
klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany
w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zasięgnąć
porady lekarza.
W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów
z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej
zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami
samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczeni
kwetiapiną, w porównaniu do osób leczonych placebo (odpowiednio 3,0% w porównaniu
z 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z MDD, częstość występowania
zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku
poniżej 25 roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo.
Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń
i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia
podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Ryzyko zaburzeń metabolicznych
Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany
masy ciała, stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano
podczas badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry
metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania
kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W przypadku pogorszenia się
tych parametrów, należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz
również punkt 4.8).
Objawy pozapiramidowe
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych
z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej
i ciężkich zaburzeń depresyjnych, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną
częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do pacjentów
otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8 i 5.1).
Stosowanie kwetiapiny związane jest z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się
subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu, której
często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania. Wystąpienie tego stanu jest
najbardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów,
u których wystąpiły takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.
Dyskineza późna
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinezy późnej, należy
rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy
dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt
4.8).
Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i związanych z nią objawów,
takich jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia
pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały
zazwyczaj w ciągu 3 pierwszych dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane
nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o dużym nasileniu, mogą wymagać
częstszych wizyt podczas minimum 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy,
a także może być rozważana konieczność przerwania leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne
Leczenie kwetiapiną wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim
zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle
w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia
przypadkowego zranienia (upadku), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy
zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi
działaniami leku.
Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz w przypadku innych schorzeń
predysponujących do wystąpienia niedociśnienia. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne,
należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku,
szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Zespół bezdechu sennego
Zespół bezdechu sennego opisywano u pacjentów leczonych kwetiapiną. U pacjentów, którzy
przyjmują jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz którzy
mieli w przeszłości bezdech senny lub są narażeni na wystąpienie bezdechu sennego, np.
osoby z nadwagą/otyłością lub mężczyźni, kwetiapina powinna być stosowana
z zachowaniem ostrożności.
Napady drgawkowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy odnośnie częstości napadów
drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie ma
dostępnych danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów
z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych,
zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt
4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków
przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne
obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu
autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia
należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.
Ciężka neutropenia i agranulocytoza
W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba
neutrofilów <0,5 x 109
/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiło w ciągu
kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki.
Po wprowadzeniu do obrotu, w niektórych przypadkach doszło do zgonu. Możliwe czynniki
ryzyka neutropenii obejmują małą liczbę leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz
obecność w wywiadzie neutropenii polekowej. Jednakże, w niektórych przypadkach
neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać
leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109
/l. Należy obserwować
pacjentów pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę
neutrofilów (do czasu, kiedy ich liczba przekroczy 1,5 x 109
/l) (patrz punkt 5.1).
Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie
w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy
stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia objawów mogących
wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból
gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia produktem KETREL XR. U takich pacjentów
należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę leukocytów
obojętnochłonnych (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.
Działanie antycholinergiczne (muskarynowe)
Norkwetiapina, będąca czynnym metabolitem kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego
powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do
występowania działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, jeśli
kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu
antycholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować
ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym).
Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z występującym aktualnie lub
w przeszłości zatrzymaniem moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego,
niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem
wewnątrzgałkowym lub jaskrą (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).
Interakcje
Patrz również punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi
jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może
wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące
enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że
korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem przerwania terapii lekami
indukującymi aktywność enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby zmiany dotyczące leku
indukującego enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo oraz, jeśli to konieczne,
zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).
Masa ciała
U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała, dlatego należy
kontrolować masę ciała i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia
przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Hiperglikemia
Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub
zaostrzenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką,
w tym kilka przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach
odnotowano wcześniejszy wzrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym.
Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, zalecane jest
odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Należy obserwować pacjentów leczonych
lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, pod kątem objawów hiperglikemii
(np. nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Zaleca się regularne
kontrolowanie stężenia glukozy u pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy,
ze względu na możliwość pogorszenia parametrów. Należy regularnie kontrolować masę ciała
pacjenta.
Lipidy
W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,
LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL we krwi (patrz
punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie
z przyjętą praktyką kliniczną.
Wydłużenie odstępu QT
W baniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi
w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie stwierdzono utrzymującego się zwiększenia
odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, obserwowano wydłużenie
odstępu QT po dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt
4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować
ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub
z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność
w przypadku przepisywania kwetiapiny z lekami, które powodują zwiększenie odstępu QT
lub równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku,
u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością
serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego
Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano podczas badań klinicznych oraz po
wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub
zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.
Ciężkie skórne reakcje niepożądane
W trakcie leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane
(SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN)
i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu
lub prowadzić do zgonu. Blizny często występują jako połączenie następujących objawów:
rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów
chłonnych i możliwa eozynofilia. Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące na te ciężkie
reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.
Objawy odstawienia
Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie
jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie.
Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do
dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem
Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób
otępiennych.
W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych
w grupie pacjentów cierpiących na demencję i przyjmujących nietypowe leki
przeciwpsychotyczne stwierdzono trzykrotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych
działań niepożądanych. Mechanizm tego zwiększenia ryzyka jest nieznany. Nie można
wykluczyć zwiększenia ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne
lub w innych populacjach pacjentów. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru,
kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności.
Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że
u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby
otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.
Jednak w dwóch 10- tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych
w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; zakres: 56-99 lat), śmiertelność
w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej
placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami zmarli z różnych powodów, które odpowiadały
przewidywanym przyczynom dla tej populacji.
Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem
Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym
wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu
u pacjentów w wieku > 65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po
wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli
kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.
Dysfagia
Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8).
Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem
wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.
Zaparcia i niedrożność jelit
Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną
zgłaszano występowanie zaparć i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8, Działania niepożądane).
Dotyczy to również przypadków śmiertelnych u pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia
niedrożności jelit, między innymi tych, którzy otrzymują jednocześnie inne leki
zmniejszające perystaltykę jelit i (lub) którzy mogą nie zgłaszać objawów zaparcia.
U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego
i wdrożyć intensywną opiekę medyczną.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi
często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, toteż przed rozpoczęciem oraz w trakcie
leczenia kwetiapiną należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz
podjąć odpowiednie działania profilaktyczne.
Zapalenie trzustki
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia
trzustki. Wśród doniesień po wprowadzeniu do obrotu (choć nie wszystkie przypadki były
obciążone czynnikami ryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku
z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamicę
żółciową i spożywanie alkoholu.
Dodatkowe informacje
Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z solą sodową kwasu walproinowego lub
litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednakże
leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8 oraz 5.1). Dane wykazały efekt
addytywny w trzecim tygodniu.
Laktoza
Produkt leczniczy KETREL XR zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi
zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy
produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie.
Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania oraz nadużywania leku. Należy zachować
ostrożność przepisując lek pacjentom z historią nadużywania leków i alkoholu w wywiadzie.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ze względu na wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność
podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy
układ nerwowy oraz z alkoholem.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu
antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).
Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział
w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym
u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg)
i ketokonazolu, będącego inhibitorem CYP3A4, spowodowało 5-8-krotne zwiększenie AUC
dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4
jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia
kwetiapiną.
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu
oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia
karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny
znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej
na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu
samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze większy efekt. W wyniku tej
interakcji, stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, co może wpływać na
skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego
leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu
kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające enzymy wątrobowe,
rozpoczęcie leczenia kwetiapiną może nastąpić wyłącznie wtedy, kiedy lekarz uzna, że
korzyści z przyjmowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z przerwaniem
stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany stosowania
leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był
on zastąpiony lekiem, który nie pobudza enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu)
(patrz punkt 4.4).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego
stosowania z lekiem przeciwdepresyjnym - imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub
fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniały się znacząco podczas jednoczesnego
stosowania z lekami przeciwpsychotycznymi - rysperydonem lub haloperydolem.
Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu
kwetiapiny o około 70%.
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania
z cymetydyną.
Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.
W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie litu i kwetiapiny
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrymi epizodami
manii, obserwowano wyższą częstotliwość występowania zdarzeń pozapiramidowych
(w szczególności drżenia), senności i zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej lit jako
leczenie uzupełniające, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo jako leczenie
uzupełniające (patrz punkt 5.1).
Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny, parametry
farmakokinetyczne nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. Badanie retrospektywne
dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba leki wykazało większą
częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie otrzymującej leczenie skojarzone,
w porównaniu z każdą z grup monoterapii.
Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób
układu sercowo-naczyniowego.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami,
które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników badania immunologicznego dla metadonu
i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy przyjmowali
kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie wątpliwego wyniku badania immunologicznego przy
użyciu odpowiedniej techniki chromatograficznej.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pierwszy trymestr
Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z narażeniem na kwetiapinę (tj.
od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym indywidualne doniesienia oraz niektóre badania
obserwacyjne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w
związku ze stosowanym leczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych
nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały
toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Z tego względu kwetiapina powinna być
stosowana w ciąży tylko, jeśli korzyści z jej stosowania usprawiedliwiają potencjalne ryzyko.
Trzeci trymestr
Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) podczas
trzeciego trymestru ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym
objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania
od porodu. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności,
niewydolności oddechowej lub zaburzeń przyjmowania pokarmu. W związku z tym
noworodki powinny być uważnie obserwowane.
Karmienie piersią
W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat przenikania
kwetiapiny do mleka kobiecego, zakres wydzielania kwetiapiny z mlekiem podczas
stosowania dawek terapeutycznych wydaje się niespójny. Ze względu na brak rzetelnych
danych, decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu
KETREL XR, należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia
piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia.
Płodność
Wpływ kwetiapiny na płodność u ludzi nie był badany. U szczurów obserwowano efekty
związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny we krwi, ale wyniki te nie mają
bezpośredniego odniesienia do ludzi (patrz punkt 5.3 Dane przedkliniczne).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na działanie wywierane na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może
zaburzać wykonywanie czynności, które wymagają uwagi. Dlatego pacjentom odradza się
prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, dopóki nie zostanie poznana indywidualna
podatność na to działanie leku.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10 %) to:
senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia,
zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu
całkowitego (szczególnie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu,
zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.
Częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny
przedstawiono poniżej (Tabela 1), zgodnie z formatem zalecanym przez Radę
Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group, 1995).
Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często
(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000
do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona
na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja
układów
narządów
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość
nieznana
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny22
Leukopenia1,28,
zmniejszenie liczby
neutrofilów,
zwiększenie liczby
eozynofilów27
Neutropenia1
,
małopłytkowość,
niedokrwistość,
zmniejszenie
liczby płytek13
Agranulocytoza26
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość
(w tym
alergiczne
reakcje skórne)
Reakcja
anafilaktyczna5
Zaburzenia
endokrynologiczne
Hiperprolaktynemia15,
zmniejszenie stężenia
całkowitej T424,
zmniejszenie stężenia
wolnej T424,
zmniejszenie stężenia
całkowitej T3
24,
zwiększenie stężenia
TSH24
Zmniejszenie
stężenia wolnej
T324,
niedoczynność
tarczycy21
Nieprawidłowe
wydzielanie
hormonu
antydiuretycznego
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zwiększenie
stężenia
triglicerydów w
surowicy10,30
Zwiększenie
stężenia
cholesterolu
całkowitego
(przeważnie
frakcji LDL)11,30
Zmniejszenie
stężenia frakcji
HDL
cholesterolu17,30,
zwiększenie
masy ciała8,30
Zwiększenie apetytu,
Zwiększenie stężenia
glukozy we krwi do
poziomu
hiperglikemii6,30
Hiponatremia19,
cukrzyca1, 5,
Zaostrzenie
istniejącej
cukrzycy
Zespół
metaboliczny29
Zaburzenia
psychiczne
Niezwykłe sny i
koszmary senne,
myśli samobójcze i
zachowania
samobójcze20
Somnambulizm
oraz pokrewne
reakcje i
zachowania,
takie jak
mówienie przez
sen oraz
związane ze
snem zaburzenia
odżywiania
Zaburzenia układu
nerwowego
Zawroty
głowy4,16,
Dyzartria Drgawki1
, zespół
niespokojnych
senność2,16, ból
głowy, objawy
pozapiramidowe1,
21
nóg, późne
dyskinezy1,5,
omdlenia4, 16
Zaburzenia serca Częstoskurcz 4
,
kołatanie serca23
Wydłużenie
odstępu QT1,12,18,
bradykardia32
Kardiomiopatia,
zapalenie
mięśnia
sercowego
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie
Zaburzenia
naczyniowe
Niedociśnienie
ortostatyczne4,16
Żylna choroba
zakrzepowozatorowa1
Udar34
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia
Duszność23 Nieżyt nosa
Zaburzenia
żołądka i jelit
Suchość w jamie
ustnej
Zaparcia,
niestrawność,
wymioty25
Dysfagia7 Zapalenie
trzustki1
,
niedrożność jelit
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
alaninowej (ALT) w
surowicy3
Zwiększenie
aktywności GGT w
surowicy3
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej
(AST) w
surowicy3
Żółtaczka5
,
zapalenie
wątroby
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Obrzęk
naczynioruchowy5
,
zespół StevensaJohnsona5
Toksyczne
martwicze
oddzielanie się
naskórka, rumień
wielopostaciowy,
wysypka
zeozynofilią i
objawami
układowymi
(DRESS) 33,
zapalenie naczyń
krwionośnych
skóry
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej
Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Zatrzymanie
moczu
Ciąża, połóg i
okres
okołoporodowy
Noworodkowy
zespół
odstawienia31
Zaburzenia układu
rozrodczego i
piersi
Zaburzenia
seksualne
Priapizm,
mlekotok, obrzęk
piersi,
zaburzenia
miesiączkowania
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Objawy
odstawienia
(przerwania
podawania)1,9
Łagodna astenia,
obrzęki obwodowe,
drażliwość, gorączka
Złośliwy zespół
neuroleptyczny1
,
hipotermia
Badania
diagnostyczne
Zwiększenie
aktywności
kinazy
kreatynowej we
krwi14
1. Patrz punkt 4.4.
2. Może wystąpić senność, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj
ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.
3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie >3 x GGN w dowolnym
momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGT u niektórych pacjentów
przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego
leczenia kwetiapiną.
4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne,
kwetiapina może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, co wiąże się
z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie
w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).
5. Częstość występowania tych działań niepożądanych obliczono tylko na podstawie danych
uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu.
6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) lub stężenie glukozy we
krwi nie na czczo ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu.
7. Zwiększenie częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu
z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji
w przebiegu choroby dwubiegunowej.
8. W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje
głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów.
9. Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych
placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były:
bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie.
Częstość występowania tych reakcji znacząco zmalała po 1 tygodniu od zaprzestania
leczenia.
10. Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/ml) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l
(≥150 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
11. Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/,
(≥200 mg/dl) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia
frakcji LDL cholesterolu o ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często.
Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła ≥1,07 mmol/l
(41,7 mg/dl).
12. Patrz tekst poniżej.
13. Liczba płytek krwi ≤100 x 109
/l przynajmniej w jednym badaniu.
14. Na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących występowania działań
niepożądanych dotyczących zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi
niezwiązanego ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.
15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn;
>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie.
16. Mogą prowadzić do upadków.
17. Cholesterol HDL: ≤1,025 mmol/l (<40 mg/dl) u mężczyzn; ≤1,282 mmol/l (<50 mg/dl)
u kobiet, w dowolnym momencie.
18. Częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT z <450 ms do ≥450 ms,
ze wzrostem ≥30 msek. W badaniach kontrolowanych placebo z użyciem kwetiapiny,
średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów z przesunięciem odstępu QT do
wartości istotnej klinicznie, są podobne w grupie stosującej kwetiapinę i placebo.
19. Przesunięcie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l, co najmniej w jednym badaniu.
20. Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych zgłaszano podczas leczenia
kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
21. Patrz punkt 5.1.
22. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do 8,07 mmol/l (≤13 g/l) u mężczyzn; do 7,45
mmol/l (≤12 g/l) u kobiet, co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11%
pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach, włączając otwarte
badanie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia
hemoglobiny w dowolnym momencie wynosiło 1,50 g/l.
23. Zgłoszenia te często miały miejsce w przypadku występowania: tachykardii, zawrotów
głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) istniejącej choroby serca/układu
oddechowego.
24. Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej
klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich
badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są
definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiany wartości TSH jako >5
mlU/l w dowolnym momencie.
25. Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym
wieku (w wieku ≥65 lat).
26. Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109
/l wyjściowo do <0,5 x 109
/l
w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką
neutropenią (<0,5 x 109
/l) oraz wystąpienia zakażenia podczas wszystkich badań
klinicznych z kwetiapiną (patrz punkt 4.4).
27. Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej
klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich
badaniach klinicznych. Zmiana liczby eozynofilów jest definiowana jako >1 x 109
komórek/l w dowolnym momencie.
28. Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej
klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich
badaniach klinicznych. Zmiana liczby krwinek białych (WBC) jest definiowana jako ≤3 x
109
/l w dowolnym momencie.
29. Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu
metabolicznego podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną.
30. U niektórych pacjentów podczas badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż
jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz stężenia
lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).
31. Patrz punkt 4.6.
32. Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mieć związek
z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość jest oparta na doniesieniach o działaniach
niepożądanych dotyczących bradykardii i związanych z nią zdarzeń obserwowanych we
wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.
33. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane
(SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona
(SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią
i objawami układowymi (DRESS).
34. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.
Podczas leczenia neuroleptykami obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,
komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, nagłego zatrzymania
krążenia oraz arytmii typu torsades de pointes, uznawane za charakterystyczne dla tej grupy
leków.
Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań
niepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniższa tabela zawiera
podsumowanie działań niepożądanych, które występują częściej u dzieci i młodzieży
(w wieku 10-17 lat) niż w dorosłej populacji, jak i działania niepożądane, których nie
stwierdzono w dorosłej populacji.
Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem
kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane
w populacji pacjentów dorosłych
Częstość występowania działań niepożądanych jest określona w następujący sposób:
bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100,
rzadko (>1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000).
Klasyfikacja układów
narządów
Bardzo często Często
Zaburzenia układu
wewnątrzwydzielniczego
Zwiększenie stężenia
prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układ
nerwowego
Objawy
pozapiramidowe3,4
Omdlenia
Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia
tętniczego krwi2
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Drażliwość3
(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 ug/l
(>1130,428 pmol/l) u kobiet, w dowolnym momencie. Zwiększenie stężenia prolaktyny
do >100 ug/l wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów.
(2) Na podstawie wzrostu powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (przyjętych wg
kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenia >20 mmHg ciśnienia
skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie podczas
dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci
i młodzieży.
(3) Uwaga: Częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale może
wiązać się z innymi następstwami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu
z dorosłymi.
(4) Patrz punkt 5.1.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za
pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Na ogół objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały z nadmiernego
nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i obejmowały senność
i uspokojenie, częstoskurcz, niedociśnienie i efekty antycholinergiczne.
Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego,
rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania,
delirium i (lub) pobudzenia, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci z istniejącą uprzednio ciężką
chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie efektów
przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne).
Leczenie
Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W przypadku ciężkich objawów, należy
uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony na oddziale
intensywnej terapii. Zaleca się uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, aby
zapewnić odpowiednie utlenowanie i wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać
czynność układu sercowo-naczyniowego.
Na podstawie opublikowanych danych wiadomo, że pacjenci z zespołem majaczeniowym
i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni
fizostygminą w dawce 1-2 mg (z ciągłym monitorowaniem EKG). Nie jest to zalecane jako
leczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na
przewodnictwo wewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeśli u pacjenta nie
występują żadne zaburzenia w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku
zaburzeń rytmu, jakiegokolwiek bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.
Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania,
jednak w przypadku ciężkiego zatrucia może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej
w ciągu godziny od przyjęcia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.
W przypadku przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze
powinno być leczone przy użyciu odpowiednich środków, takich jak dożylne podawanie
płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny
i dopaminy, ponieważ pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może nasilać
niedociśnienie w przypadku wywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfaadrenergicznych.
Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i
maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy
niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.”
Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się
bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią
diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu
bezoarów z powodu lepkiej konsystencji masy przypominającej gumę.
W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów
powstałych po przedawkowaniu leku.
Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do momentu powrotu do zdrowia.
5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i
oksepiny.
Kod ATC: N05A H04
Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i obecny w osoczu
u człowieka jej aktywny metabolit, norkwetiapina, wchodzą w interakcje z wieloma
receptorami neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do
receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych (D1 i D2). Połączenie antagonizmu
receptorowego z większą selektywnością względem receptorów serotoninowych 5HT2 niż
receptorów dopaminowych D2, jest uznawane za przyczynę właściwości
przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania niepożądanych
objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do typowych leków
przeciwpsychotycznych. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego
powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale mają duże powinowactwo do
receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do
receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niskie lub nie ma powinowactwa
do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje średnie do dużego
powinowactwo do różnych receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie
antycholinergiczne (muskarynowe). Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika
transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory
5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu jako leku przeciwdepresyjnego.
Działanie farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test
odruchu unikania. Kwetiapina hamuje również działanie agonistów dopaminy, co można
zbadać testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia
metabolitów dopaminy jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.
Badania przedkliniczne, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych
pokazują, że różni się od typowych leków przeciwpsychotycznych i ma nietypowy profil.
Długotrwałe przyjmowanie kwetiapiny nie powoduje nadwrażliwości receptora
dopaminowego D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach
skutecznie blokujących receptor dopaminowy D. Przy długotrwałym stosowaniu, kwetiapina
wykazuje selektywność wobec układu limbicznego, wywołując blok depolaryzacyjny
neuronów mezolimbicznych, ale nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu
nigrostriatalnego. W przypadku doraźnego lub długotrwałego stosowania, kwetiapina
w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodzaju Cebus po wcześniejszym
uwrażliwieniu na haloperydol lub bez wcześniejszego podawania leku (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii wykazano w jednym 6-tygodniowym
badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii
oraz w jednym badaniu z aktywną kontrolą, w którym klinicznie stabilnych pacjentów
ambulatoryjnych przestawiono z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę
o przedłużonym uwalnianiu.
Pierwszorzędową zmienną określającą punkt końcowy w badaniu kontrolowanym placebo
była zmiana końcowej wartości w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali PANSS (Skala
Objawów Pozytywnych i Negatywnych). Podawanie kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg miało
związek ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objawów psychotycznych w porównaniu do
placebo. Działanie dawek 600 mg oraz 800 mg było większe niż działanie dawki 400 mg.
W trwającym 6 tygodni badaniu z aktywną próbą, dotyczącym zamiany kwetiapiny
o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędową
zmienną określającą punkt końcowy badania był odsetek pacjentów, u których nie
stwierdzono skuteczności leku, tzn. takich, którzy przerwali badaną terapię z powodu braku
skuteczności lub u których całkowity wynik w skali PANSS w czasie od randomizacji do
dowolnej wizyty kontrolnej zwiększył się o 20% lub więcej. U pacjentów, których stan
ustabilizował się po zastosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym
uwalnianiu w dawce 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia została utrzymana po zmianie
na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną w równoważnej dawce dobowej raz na
dobę.
Podczas długoterminowego badania u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, którzy
otrzymywali przez 16 tygodni podtrzymującą dawkę kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu, ta postać kwetiapiny była bardziej skuteczna niż placebo
w zapobieganiu nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia
wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej tabletki kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu,
w porównaniu z 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg. Podczas leczenia
kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy
(mediana 7 miesięcy) nie uzyskano żadnych dodatkowych informacji dotyczących
bezpieczeństwa stosowania. Podczas długotrwałego leczenia tabletkami kwetiapiny
o przedłużonym uwalnianiu nie zwiększyła się liczba zgłoszeń dotyczących działań
niepożądanych związanych z objawami pozapiramidowymi i zwiększeniem masy ciała.
Choroba afektywna dwubiegunowa
W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii, kwetiapina wykazywała większą
skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach podczas dwóch
badań z zastosowaniem monoterapii. W dodatkowym, trwającym 3 tygodnie badaniu,
skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu była znacząco
większa niż placebo. Dawki kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
mieściły się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg
na dobę. Liczba danych dotyczących skojarzonego stosowania kwetiapiny i diwalproeksu lub
litu w leczeniu ostrych epizodów manii o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim po 3 i 6
tygodniach jest ograniczona, ale leczenie takie było dobrze tolerowane. Dane wykazały
występowanie działania addycyjnego w 3 tygodniu leczenia. W drugim badaniu nie
stwierdzono działania addycyjnego w 6 tygodniu leczenia.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby
afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę była większa niż placebo
w zmniejszeniu wyniku w skali MADRS (Skala Depresji Montgomery-Asberg).
W czterech dodatkowych, trwających 8 tygodni badaniach klinicznych z udziałem pacjentów
z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej
dwubiegunowej typu I lub II, skuteczność kwetiapiny w postaci o natychmiastowym
uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg była znacząco większa niż skuteczność placebo
w odniesieniu do odpowiednich punktów końcowych: średniej poprawy w skali MADRS
i odpowiedzi definiowanej, jako co najmniej 50% poprawa wyniku w skali MADRS
w stosunku do wartości wyjściowej. Nie stwierdzono różnicy wielkości efektu u pacjentów
otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300
mg i 600 mg.
W dalszej fazie obu tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów reagujących na
leczenie kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg
i 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie
do objawów manii.
W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami
stabilizującymi nastrój w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z epizodami manii,
depresji lub mieszanymi, leczenie skojarzone z kwetiapiną skuteczniej niż monoterapia
lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub epizodu
mieszanego. Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w całkowitej dawce dobowej 400 mg
do 800 mg w skojarzeniu z litem lub walproinianem.
W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny oraz
placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że różnica w średniej
zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali YMRS (Skala Manii Younga) między
pacjentami otrzymującymi dodatkowo lit a otrzymującymi dodatkowo placebo wyniosła 2,8,
a różnica w odsetku odpowiedzi na leczenie (definiowana jako 50% poprawa w skali YMRS
względem wartości początkowych) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej kwetiapinę
i lit, w porównaniu do 68% w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo).
W jednym długoterminowym (leczenie trwające do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie
nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi w przebiegu
choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała
czas do nawrotu któregokolwiek z tych epizodów (manii, depresji lub epizodu mieszanego).
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie związane z nastrojem, wynosiła 91 (22,5%)
w grupie otrzymującej kwetiapinę, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) grupie
leczonej litem. Porównanie grupy pacjentów, u których po wcześniejszej odpowiedzi na
leczenie kwetiapiną kontynuowano jej stosowanie z grupą pacjentów, u których kwetiapinę
zamieniono na lit, wykazało, że taka zamiana nie wiąże się z wydłużeniem czasu do nawrotu
zaburzeń nastroju.
Epizody dużej depresji w przebiegu ciężkich zaburzeń depresyjnych
Do dwóch krótkoterminowych (6 tygodni) badań włączono pacjentów, u których nie
uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem
przeciwdepresyjnym. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach
150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii
przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, citalopram, duloksetyna, escytalopram,
fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę
nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną
przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS w stosunku do
placebo: 2 – 3,3 punktu).
Nie oceniano długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny jako
leku uzupełniającego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, natomiast oceniano
jej długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo w monoterapii u dorosłych pacjentów
(patrz niżej).
Przeprowadzono następujące badania z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii, chociaż kwetiapina w tej postaci jest wskazana
tylko jako leczenie uzupełniające.
W trzech spośród czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań z zastosowaniem
monoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci
tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 50 mg, 150 mg i 300 mg
wykazywała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów depresji, ocenianą na
podstawie poprawy wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo o 2
do 4 punktów).
W badaniu skuteczności monoterapii w zapobieganiu nawrotom, pacjentów z epizodami
depresyjnymi w stanie ustabilizowanym podczas co najmniej 12-tygodniowego leczenia
kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w ramach otwartej fazy badania,
przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę kwetiapinę w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka
kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w fazie randomizacji wynosiła 177
mg na dobę. Częstość nawrotów wynosiła w tym badaniu 14,2% w grupie otrzymującej
kwetiapinę i 34,4% u pacjentów otrzymujących placebo.
W krótkoterminowym (9 tygodni) badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku z ciężkimi
zaburzeniami depresyjnymi bez otępienia (w wieku od 66 do 89 lat), kwetiapina w postaci
tabletek o przedłużonym uwalnianiu w zmiennych dawkach w zakresie od 50 mg do 300 mg
na dobę skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji oceniane na podstawie poprawy
wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo: -7, 54). W tym
badaniu pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej w dniach 1-3 kwetiapinę
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 50 mg na dobę, którą można było
zwiększyć do 100 mg na dobę w dniu 4, do 150 mg na dobę w dniu 8 oraz do 300 mg na dobę
w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Średnia dawka kwetiapiny wynosiła 160
mg na dobę. Poza częstością objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4,8 oraz niżej
"Bezpieczeństwo kliniczne"), tolerancja kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu podawanej raz na dobę była podobna u osób w podeszłym wieku i u dorosłych
(w wieku od 18 do 65 lat). Pacjenci w wieku powyżej 75 lat biorący udział w badaniu
stanowili 19%.
Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących
schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej, zwiększona częstość objawów
pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie
placebo (schizofrenia:7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; mania w przebiegu
choroby dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo).
W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji
w przebiegu MDD i choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększoną częstość objawów
pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do uczestników
otrzymujących placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach
klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, zwiększona częstość
objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu
do 3,8% w grupie placebo. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach
klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużymi zaburzeniami
depresyjnymi, zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych obserwowano u 5,4%
pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 3,2% pacjentów
otrzymujących placebo. W krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym
z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u osób w podeszłym wieku z dużymi
zaburzeniami depresyjnymi, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych wystąpiła
u 9,0% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 2,3% pacjentów
otrzymujących placebo. Zarówno u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej
dwubiegunowej, jak i pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, częstość
poszczególnych działań niepożądanych, np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia,
dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej
aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni, nie była większa niż 4% w żadnej
z badanych grup.
W krótkoterminowych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach
z zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy
ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg na dobę do 1,4 kg
dla dawki 600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg na
dobę), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów,
u których masa ciała zwiększyła się o ≥ 7%, wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do
15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek
dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu do 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 6 tygodni, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo i kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że połączenie
kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu z litem powoduje więcej działań
niepożądanych (63% w porównaniu do 48% dla kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa
stosowania wskazują na częstsze występowanie objawów pozapiramidowych u pacjentów
otrzymujących dodatkowo lit (16,8%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo
(6,6%), obejmujących głównie drżenie, zgłaszane u 15,6% pacjentów otrzymujących
dodatkowo lit oraz 4,9% u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Senność
występowała częściej u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (12,7%) niż u pacjentów
otrzymujących dodatkowo placebo (5,5%). Ponadto stwierdzono, że pod koniec leczenia
zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u większego odsetka pacjentów
otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%).
W dłuższych badaniach dotyczących profilaktyki nawrotów objawów, pacjenci otrzymywali
kwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli
przydzielani losowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo.
U pacjentów z grupy kwetiapiny, średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło
2,56 kg, a przed upływem 48 tygodnia fazy po randomizacji, zwiększenie masy ciała
wynosiło 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. U pacjentów
przydzielonych do grupy placebo, średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło
2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia fazy po randomizacji, zwiększenie masy ciała
wynosiło 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej.
W kontrolowanych placebo badaniach u osób w podeszłym wieku z psychozą w przebiegu
otępienia, częstość niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie
była większa w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie otrzymującej placebo.
We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem
kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109
/l,
zmniejszenie liczby neutrofilów do wartości mniejszej niż 1,5 x 109
/l wystąpiło co najmniej
jeden raz u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i u 1,5% pacjentów otrzymujących
placebo. Częstość zmiany do >0,5-<1,0 x 109
/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych
kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych
(kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą), u leczonych kwetiapiną pacjentów
z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109
/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba
neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 109
/l, wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 109
/l
wyniosła 0,21%.
Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów
tarczycy. Częstość zmiany stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny, w porównaniu do
2,7% dla placebo. Powiązane i mogące mieć istotne znaczenie klinicznie zmiany stężeń T3
lub T4 i TSH w tych badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany stężenia
hormonów tarczycy nie wiązały się z występowaniem klinicznych objawów niedoczynności
tarczycy. Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w pierwszych sześciu
tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniejszenia stężenia hormonów podczas
długotrwałego leczenia. W około 2/3 spośród wszystkich przypadków, przerwanie leczenia
kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej T4,
niezależnie od czasu trwania leczenia.
Zaćma (zmętnienie soczewki)
W badaniu klinicznym mającym na celu określenie potencjału kwetiapiny do wywoływania
zaćmy (w dawce 200-800 mg na dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg na dobę)
u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów,
u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na leki stwierdzono zmętnienie soczewki
wyższego stopnia nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%), niż w grupie
leczonej rysperydonem (10%).
Dzieci i młodzież
Skuteczność kliniczna
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu manii badano w trwającym
3 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu (284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat).
U około 45% pacjentów rozpoznano dodatkowo ADHD. Ponadto przeprowadzono
6-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (222 pacjentów
w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie uzyskano
odpowiedzi na leczenie kwetiapiną. Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od dawki 50 mg na dobę
i drugiego dnia zwiększono ją do 100 mg na dobę, a następnie do dawki docelowej (w
leczeniu manii do 400-600 mg na dobę, w leczeniu schizofrenii do 400-800 mg na dobę),
zwiększenia o 100 mg/dobę podawane 2 lub 3 razy na dobę.
W badaniu dotyczącym manii, różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych
kwadratów) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali YMRS (substancja czynna minus
placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -6,56 dla kwetiapiny
w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64%
w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie otrzymującej
kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie otrzymującej placebo.
W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmianie LS w odniesieniu do
wartości wyjściowych w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla
kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę.
Ani mała dawka (400 mg na dobę), ani duża dawka (800 mg na dobę) kwetiapiny nie były
bardziej skuteczne niż placebo pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano
odpowiedź definiowaną jako ≥30% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych
w skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii stosowanie większych dawek
spowodowało liczbowo mniejszy odsetek odpowiedzi.
Skuteczności nie wykazano w trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu
z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii
u dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej
dwubiegunowej.
Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymania działania lub zapobiegania nawrotom
w tej grupie wiekowej.
Bezpieczeństwo kliniczne
W opisanych powyżej krótkoterminowych badaniach u dzieci i młodzieży, częstość objawów
pozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią w grupie otrzymującej aktywne leczenie
wyniosła 12,9%, a w grupie placebo 5,3%; w badaniu u pacjentów z manią w przebiegu
choroby afektywnej dwubiegunowej odpowiednio 3,6% w porównaniu z 1,1%, natomiast
u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej 1,1% w porównaniu
z 0%. Odsetek pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z manią w przebiegu choroby
afektywnej dwubiegunowej, u których masa ciała zwiększyła się o ≥ 7%, wyniósł
w aktywnym ramieniu 17%, a w grupie placebo 2,5%, natomiast odpowiednio 12,5% i 6%
u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Częstość zdarzeń
związanych z samobójstwem u pacjentów ze schizofrenią wynosiła w grupie otrzymującej
aktywne leczenie 1,4% oraz 1,3% w grupie placebo, natomiast u pacjentów z manią i depresją
w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, odpowiednio 1,0% i 1,1% w porównaniu
do 0% w grupie placebo. Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia
pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, odnotowano dwa
dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów: jeden z tych pacjentów
przyjmował w tym czasie kwetiapinę.
Długotrwałe bezpieczeństwo
26-tygodniowe, otwarte badanie będące przedłużeniem krótkoterminowych badań (380
pacjentów), w którym stosowano kwetiapinę w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na
dobę, dostarczyło dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U dzieci
i młodzieży występowało zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększenie apetytu, objawy
pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny obserwowano częściej u dzieci
i młodzieży, niż u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W odniesieniu do
zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem
w dłuższym okresie, zwiększenie wyjściowej wartości BMI o co najmniej 0,5 odchylenia
standardowego było używane jako miara istotnych klinicznie zmian; 18,3% pacjentów
leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym, kwetiapina jest dobrze wchłaniana. Po podaniu produktu leczniczego
KETREL XR, największe stężenie w osoczu kwetiapiny i norkwetiapiny uzyskuje się po
upływie około 6 godzin od podania (Tmax). Największe molowe stężenie w stanie
stacjonarnym norkwetiapiny (czynnego metabolitu) stanowi 35% stężenia kwetiapiny.
Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny ma charakter liniowy i proporcjonalny do
dawek do 800 mg, podawanych raz na dobę. Jeśli porównuje się produkt leczniczy KETREL
XR podawany raz na dobę z fumaranem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu,
podawanym w tej samej dawce dobowej dwa razy na dobę, wartość pola powierzchni pod
krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważna, ale stężenie maksymalne w
osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównanie produktu leczniczego
KETREL XR z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu pokazuje, że wartość AUC dla
norkwetiapiny jest o 18% mniejsza.
Badanie oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazało, że posiłek
z dużą zawartością tłuszczu powoduje istotne statystycznie zwiększenie wartości Cmax
i AUC (odpowiednio o około 50% i 20%) dla produktu leczniczego KETREL XR. Nie można
wykluczyć, że wpływ bogatotłuszczowego posiłku na produkt leczniczy może być większy.
Dla porównania, lekki posiłek nie wpływa znacząco na wartości Cmax lub AUC kwetiapiny.
Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego KETREL XR raz na dobę bez posiłku.
Dystrybucja
Kwetiapina wiąże z białkami osocza w około 83%.
Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej
radioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej
niż 5% podanej substancji.
Badania in vitro pokazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu
P450, biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny, jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina
powstaje i jest eliminowana głównie przez CYP3A4.
Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi
inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4
w warunkach in vitro. Zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi
wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych, niż obserwowane u ludzi w zakresie
dawek od 300 do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro jest mało
prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało
klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu
P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać
enzymy cytochromu P450. Jednak w swoistym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami
nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.
Eliminacja
Okres półtrwania kwetiapiny i norkwetiapiny w fazie eliminacji wynosi, odpowiednio, 7 i 12
godzin.
Około 73% znakowanego leku wydalane jest w moczu, a 21% w kale, z czego mniej niż 5%
całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi. Średnia frakcja molowa
podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny
wydalana w moczu wynosi <5%.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć
Farmakokinetyka kwetiapiny jest taka sama u mężczyzn i kobiet.
Osoby w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest w przybliżeniu o 30 do 50%
mniejszy, niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30
ml/min/1,73 m2
), średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, chociaż
poszczególne wartości klirensu pozostawały w przedziale wartości stwierdzanych u osób
zdrowych.
Zaburzenia czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonymi
zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). W związku z tym,
że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny
w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Dane farmakokinetyczne uzyskano u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych
osób otrzymujących stałe dawki kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie
w osoczu substancji macierzystej, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na
ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci miało wartości z górnej
granicy zakresu obserwowanego u dorosłych. Wartości AUC i Cmax czynnego metabolitu,
norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat)
oraz odpowiednio 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat), w porównaniu z pacjentami dorosłymi.
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych in vivo oraz in vitro badaniach dotyczących oceny genotoksyczności
nie obserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po
dawkach mogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które
dotychczas nie zostały potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych:
W tarczycy szczura obserwowano złogi barwnikowe; u małp Cynomolgus - przerost komórek
pęcherzykowych tarczycy wraz ze zmniejszeniem stężenia T3 w osoczu, stężenia
hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i leukocytów; u psów - zmętnienie soczewki i zaćmę
(informacje dotyczące zaćmy/zmętnienia soczewki - patrz punkt 5.1).
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u królików obserwowano zwiększoną
częstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych. Efekt ten występował przy
obecności wyraźnego oddziaływania leku na organizm matki, np. zmniejszonego przyrostu
masy ciała. Te działania były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy
podobnym lub nieco większym, niż występujący u ludzi przy stosowaniu maksymalnej dawki
terapeutycznej. Znaczenie tych obserwacji dla stosowania leku u ludzi jest nieznane.
W badaniu płodności u szczurów stwierdzono nieznaczne zmniejszenie płodności samców
i ciąże rzekome, wydłużenie fazy międzyrujowej, wydłużenie przerwy przed kojarzeniem się
i zmniejszenie odsetka ciąż. Działania te związane są ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i
nie odnoszą się bezpośrednio do działań u ludzi ze względu na różnice gatunkowe dotyczące
hormonalnej kontroli reprodukcji.
6 DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 3550
Hypromeloza 100
Sodu chlorek
Powidon K-30
Celuloza mikrokrystaliczna
Talk
Magnezu stearynian
Otoczka Opadry White
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
36 miesięcy.
100 dni po pierwszym otwarciu butelki.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu
Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister: Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PVDC/Aluminium lub blistry
OPA/Alu/PVC/Aluminium.
Wielkość opakowań: 10, 30, 50, 60 i 100 tabletek w opakowaniu.
Butelka HDPE: Biała butelka HDPE z zamknięciem PP z zabezpieczeniem przed dostępem
dzieci.
Wielkość opakowań: 60 i 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Celon Pharma S.A.
ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin
05-092 Łomianki
8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
23617
9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
15.12.2016/ 26.01.2022
10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
08.2022