1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
COAXIL, 12,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 12,5 mg soli sodowej tianeptyny (Tianeptinum natricum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza w ilości 23,946 mg/tabletkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Biała, owalna tabletka powlekana.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Tianeptyna jest wskazana w leczeniu zespołów depresyjnych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Zalecaną dawką jest 1 tabletka (12,5 mg) 3 razy na dobę (rano, w środku dnia i wieczorem), przed
posiłkami.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tianeptyny u pacjentów z depresją w podeszłym
wieku (≥65 lat), patrz punkt 5.1. Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku.
U wątłych, szczupłych pacjentów w podeszłym wieku (o masie ciała <55 kg) dawka powinna wynosić
2 tabletki na dobę (patrz punkt 5.2).
Zaburzenie czynności nerek
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <19 ml/min) dawka powinna
wynosić 2 tabletki na dobę (patrz punkt 5.2).
Zaburzenie czynności wątroby
U pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) dawka powinna wynosić 2 tabletki
na dobę (patrz punkt 5.2).
2
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z uzależnieniem alkoholowym, z łagodną lub
umiarkowaną marskością albo bez marskości wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tianeptyny u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 4.4).
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania leczenia. Dawkowanie należy stopniowo zmniejszać w ciągu 7 do 14
dni w celu zmniejszenia ryzyka reakcji z odstawienia (patrz punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania
Produkt Coaxil jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:
- nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1;
- u dzieci w wieku poniżej 15 lat.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby
Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia
oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może
nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej
obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa
może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi
u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu do placebo)
ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować
pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić
o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań
lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,
o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
Tak jak w przypadku każdego leku psychotropowego, podczas leczenia tianeptyną należy unikać
spożywania alkoholu.
Gdy konieczne jest znieczulenie ogólne, należy powiadomić lekarza anestezjologa o stosowaniu
tianeptyny. Lek należy odstawić na 24-48 godzin przed planowaną operacją.
W przypadkach zabiegów nagłych, należy uważnie obserwować pacjenta w okresie pooperacyjnym.
Nie należy przekraczać zalecanych dawek.
Nadużywanie lub uzależnienie i zespół odstawienny
3
 Jeśli w wywiadzie stwierdzono uzależnienie od leków lub uzależnienie od alkoholu, pacjenta
należy bardzo dokładnie nadzorować, aby uniknąć jakiegokolwiek zwiększania dawkowania.
 Po przerwaniu leczenia tianeptyną, u niektórych pacjentów obserwowano objawy z odstawienia.
Obserwowano następujące objawy: niepokój, ból mięśni, ból brzucha, bezsenność, ból stawów.
Kiedy rozpoczyna się terapię, należy poinformować pacjenta o ryzyku zespołu odstawienia po
przerwaniu leczenia.
 Jeśli leczenie ma być przerwane, należy stopniowo zmniejszać dawkowanie w ciągu 7 do 14 dni
w celu zmniejszenia ryzyka reakcji z odstawienia (patrz punkt 4.2).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tianeptyny z inhibitorami MAO: leczenie tianeptyną można
rozpocząć po upływie 14 dni od zakończenia terapii inhibitorami MAO.
Tianeptynę należy odstawić 24 godziny przed zastosowaniem inhibitora MAO.
Hiponatremia
Po zastosowaniu tianeptyny zgłaszano hiponatremię, prawdopodobnie spowodowaną wystąpieniem
zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość przypadków
notowano u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza gdy stwierdzono zmieniony bilans wodny
w ostatnim wywiadzie lub stan predysponujący do jego wystąpienia. Należy zachować ostrożność
u takich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hiponatremii, jak pacjenci w podeszłym wieku,
z marskością wątroby, odwodnieni lub przyjmujący leki moczopędne.
Produkt Coaxil zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi
z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy
i izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Zawartość sodu
Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce powlekanej, co oznacza, że jest
w zasadzie wolny od sodu.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Tianeptyna nie jest zalecana w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w tej
grupie wiekowej nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. W toku prób klinicznych
zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję,
zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych
lekami przeciwdepresyjnymi niż w grupie, której podawano placebo.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Skojarzenia niezalecane
 Nie należy stosować tianeptyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO (iproniazyd) ze względu
na ryzyko wystąpienia zapaści krążeniowej, napadowego nadciśnienia tętniczego, hipertermii,
drgawek, zgonu.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
W badaniu dotyczącym okresu około- i poporodowego u szczurów obserwowano zwiększoną częstość
poronień i utraty młodych po urodzeniu po zastosowaniu dawki toksycznej dla matki (patrz punkt 5.3).
4
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 zakończonych ciąży) dotyczące
stosowania tianeptyny u kobiet w okresie ciąży.
Zaleca się unikanie stosowania tianeptyny w jakimkolwiek okresie ciąży.
Jest korzystne, aby kobieta podczas ciąży zachowywała równowagę psychiczną. Jeśli z tego względu
leczenie tianeptyną jest konieczne, terapię powinno się rozpocząć lub kontynuować przez całą ciążę
stosując niezbędną dawkę, jeżeli to możliwe w monoterapii. Monitorując noworodka należy wziąć pod
uwagę farmakologiczny profil substancji czynnej.
Karmienie piersią
U szczurów, po zastosowaniu dawki toksycznej dla samic, obserwowano zaburzenie wydzielania mleka
(patrz punkt 5.3). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są wydzielane do mleka matki, dlatego nie
zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.
Płodność
U szczurów, po zastosowaniu dawki toksycznej dla samic, badanie dotyczące płodności wykazało
zmniejszoną zdolność rozrodczą (zwiększoną częstość utraty zarodków przed implantacją), patrz punkt
5.3.
Brak dostępnych klinicznych danych u ludzi.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
U niektórych pacjentów może wystąpić zaburzenie sprawności psychomotorycznej. Należy więc zwrócić
uwagę kierowcom i operatorom maszyn na możliwość wystąpienia senności.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych tianeptyny mają łagodne nasilenie. Są to
głównie nudności, zaparcia, ból brzucha, senność, bóle głowy, uczucie suchości błony śluzowej jamy
ustnej i zawroty głowy.
Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli
Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu tianeptyny do obrotu zgłaszano następujące działania
niepożądane, które zaszeregowano według następującej częstości występowania:
bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000
do <1/1 000); bardzo rzadko (≥1/100 000 do <1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów
i narządów
Częstość
występowania
Zalecane określenie
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Często Jadłowstręt
Częstość nieznana⃰ Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Często Koszmary senne
Niezbyt często Nadużywanie i uzależnienie od leku,
w szczególności u osób w wieku poniżej 50
lat z uzależnieniem od alkoholu lub leków
w wywiadzie
5
Częstość nieznana⃰ Podczas leczenia tianeptyną lub wkrótce po
jej odstawieniu (patrz punkt 4.4) zgłaszano
przypadki myśli lub zachowań
samobójczych
Stan splątania, omamy
Zaburzenia układu nerwowego Często Bezsenność
Senność
Zawroty głowy
Ból głowy
Omdlenie
Drżenia
Częstość nieznana
⃰ Zaburzenia pozapiramidowe
Dyskinezy
Zaburzenia serca Często Tachykardia
Skurcze dodatkowe
Ból w klatce piersiowej
Zaburzenia naczyniowe Często Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego Często Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból żołądka
Ból brzucha
Uczucie suchości błony śluzowej jamy
ustnej
Nudności
Wymioty
Zaparcia
Wzdęcia
Zaburzenia skóry Niezbyt często Wysypka grudkowo-plamista lub
rumieniowa
Świąd
Pokrzywka
Częstość nieznana⃰ Trądzik
W wyjątkowych przypadkach zapalenie
pęcherzowe skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe
Często Ból mięśniowy
Ból lędźwiowy
Zaburzenia ogólne Często Osłabienie
Uczucie ściśniętego gardła
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Częstość nieznana⃰ Zwiększona aktywność enzymów
wątrobowych
Zapalenie wątroby, które w wyjątkowych
przypadkach może być ciężkie
⃰Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu.
6
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Doświadczenie dotyczące przedawkowania tianeptyny (maksymalna dawka leku zażyta jednorazowo
wynosiła 2 250 mg) wskazywało na następujące objawy przedmiotowe i podmiotowe: stan splątania,
drgawki, senność, suchość błony śluzowej jamy ustnej i niewydolność oddechowa, głównie wtedy, kiedy
tianeptynę przyjęto z alkoholem.
Leczenie
We wszystkich przypadkach przedawkowania należy natychmiast przerwać leczenie i uważnie
obserwować pacjenta.
- Płukanie żołądka można przeprowadzić, jeśli lek został przyjęty nie więcej niż 2 godziny wcześniej
przed hospitalizacją. Można podać węgiel aktywny.
- Monitorowanie czynności serca, czynności oddechowej, nerek i parametrów metabolicznych.
- W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych, należy stosować leczenie objawowe,
zwłaszcza wspomaganie oddychania, korekcję czynności nerek i zaburzeń metabolicznych.
Swoista odtrutka dla tianeptyny nie jest znana.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne.
Kod ATC: N06AX14.
Mechanizm działania
Tianeptyna jest lekiem przeciwdepresyjnym.
W badaniach na zwierzętach stwierdzono następujące właściwości tianeptyny:
- tianeptyna pobudza aktywność elektryczną komórek piramidowych w hipokampie oraz przyspiesza
odzyskanie przez nie aktywności po funkcjonalnym zahamowaniu;
- tianeptyna zwiększa wychwyt zwrotny serotoniny w neuronach kory mózgowej oraz hipokampa;
7
- in vitro tianeptyna nie wykazuje powinowactwa do receptorów monoaminergicznych ani nie ma hamuje
wychwytu serotoniny (5-HT), noradrenaliny (NA) ani dopaminy (DA). Tianeptyna może modulować
synaptyczną neurotransmisję glutaminergiczną.
Dokładny udział każdego z tych działań w aktywności przeciwdepresyjnej jest nieznany.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono cztery kontrolowane placebo badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby
oceniające krótkoterminową skuteczność tianeptyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych: jedno
ze stałymi dawkami (37,5 mg, 75 mg), dwa badania - z możliwością zwiększania lub zmniejszania dawki
(dawka początkowa 37,5 mg a następnie 25, 37,5 lub 50 mg) oraz jedno badanie u pacjentów
w podeszłym wieku (311 pacjentów w wieku 65 lat i starszych; około 100 pacjentów w każdym ramieniu
terapeutycznym, w tym po około 20 pacjentów w wieku powyżej 75 lat w każdym ramieniu)
z ewentualnym zwiększaniem dawki w zależności od poprawy klinicznej po 2 tygodniach leczenia (25 mg
a następnie 25 mg lub 50 mg). W badaniach u osób dorosłych pierwszorzędowym punktem końcowym
była zmiana punktacji całkowitej w skali MADRS względem wartości wyjściowych, zarówno
w badaniach ze stałą, jak i zmienną dawką.
Po zakończeniu leczenia (6 tygodni) wykazano istotną skuteczność tianeptyny w dwóch badaniach
z możliwością dostosowania dawki, ale nie w badaniu z zastosowaniem stałej dawki. W jednym z badań
zastosowano imipraminę, jako aktywną kontrolę, i wykazano czułość testu.
W badaniu u osób w podeszłym wieku (z ewentualnym zwiększaniem dawki) po 8 tygodniach leczenia
wykazano istotną skuteczność tianeptyny w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego
(zmiana punktacji całkowitej w skali HAMD względem wartości wyjściowych). Zastosowanie w tym
badaniu escytalopramu, jako aktywnej kontroli, wykazało czułość testu.
Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej tianeptyny oceniano w badaniu zapobiegania nawrotom
w obrębie danej fazy chorobowej (relapse) i kolejnego epizodu depresji (recurrence). Pacjentów
z odpowiedzią na 6-tygodniową ostrą fazę leczenia tianeptyną w badaniu otwartym, w zmiennych
dawkach dobowych od 2 do 4 tabletek (25 do 50 mg/dobę) zgodnie z oceną badacza, w sposób losowy
przydzielano do grupy przyjmującej tianeptynę lub placebo przez 16,5 miesiąca. Tianeptyna wykazała
statystycznie znamienną przewagę nad placebo (p<0,001) w zakresie pierwszorzędowego punktu
końcowego - zapobieganiu nawrotom typu relapse lub recurrence, mierzonemu czasem do wystąpienia
nawrotu typu relapse lub recurrence. Częstość nawrotów typu relapse podczas 6-miesięcznej obserwacji
w warunkach podwójnie ślepej próby wyniosła w grupach tianeptyny i placebo odpowiednio 6% i 22%.
Częstość nawrotów typu relapse lub recurrence podczas 18-miesięcznej obserwacji w warunkach
podwójnie ślepej próby wyniosła odpowiednio 16% i 36%.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Wchłanianie w przewodzie pokarmowym jest szybkie i całkowite, wpływ pokarmu jest nieistotny.
Dystrybucja
Dystrybucja jest szybka. Lek wiąże się z białkami w około 94%, głównie z albuminami.
Metabolizm
Tianeptyna jest w bardzo dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie w procesie -oksydacji,
nie ulega biotransformacji przy udziale cytochromu P450. Głównym metabolitem jest czynny kwas
pentanowy (MC5), substancja słabiej działająca niż tianeptyna.
8
Eliminacja
Eliminacja tianeptyny charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania wynoszącym 3 godziny, większość
metabolitów jest wydalana z moczem.
Pacjenci w podeszłym wieku, w bardzo podeszłym wieku oraz wątli pacjenci
U pacjentów w podeszłym wieku stężenia tianeptyny były zwiększone o 30%, a stężenia MC5 były około
dwukrotnie zwiększone po pojedynczym i wielokrotnym podaniu, w porównaniu do młodszych osób
(patrz punkt 4.2).
U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (87 ± 5 lat) oraz wątłych pacjentów (o masie ciała 45 kg ± 9 kg)
obserwowano istotne zwiększenie wartości Cmax i AUC dla tianeptyny oraz MC5 po pojedynczym
podaniu leku (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <19 ml/min)
Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu właściwości farmakokinetyczne tianeptyny są niezmienione, ale
wartość AUC dla MC5 jest około dwukrotnie zwiększona (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)
Wartości AUC dla tianeptyny oraz dla MC5 po podaniu dawki 12,5 mg są zwiększone w porównaniu do
wartości u dorosłych pacjentów z depresją (patrz punkt 4.2).
W przypadku łagodnej marskości wątroby, takiej jak u osób uzależnionych od alkoholu, wpływ na
parametry farmakokinetyczne jest nieistotny (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla
człowieka.
W konwencjonalnym badaniu dotyczącym płodności obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków
przed implantacją po zastosowaniu dawki toksycznej dla samic wynoszącej 45 mg/kg mc./dobę (około 12
razy większej od dawki dla ludzi, ustalonej względem powierzchni ciała). Tianeptyna nie działała
teratogennie na szczury ani króliki.
W badaniu dotyczącym okresu około- i poporodowego u szczurów obserwowano zaburzenie wydzielania
mleka oraz zwiększoną częstość poronień i utraty młodych po urodzeniu po zastosowaniu dawki
toksycznej dla samic wynoszącej 45 mg/kg mc./dobę (około 12 razy większej od dawki dla ludzi,
ustalonej względem powierzchni ciała).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Substancje pomocnicze:
skrobia kukurydziana,
mannitol,
magnezu stearynian,
talk.
Otoczka:
etyloceluloza,
monooleinian glicerolu,
9
powidon,
sól sodowa karboksymetylocelulozy,
krzemionka koloidalna bezwodna,
talk,
sacharoza,
polisorbat 80,
tytanu dwutlenek (E171),
sodu wodorowęglan,
wosk pszczeli biały.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Opakowania po 30 (2 blistry po 15 sztuk lub 1 blister po 30 sztuk), 60 (2 blistry po 30 sztuk), 90
(5 blistrów po 18 sztuk lub 3 blistry po 30 sztuk) oraz 108 (6 blistrów po 18 sztuk) tabletek powlekanych.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francja
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr R/3702
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
10
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 sierpnia 1995 r.
Data ostatniego przedłużenia do obrotu: 21 października 2010 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
28/05/2019