1 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Milvane, 0,05 mg + 0,03 mg; 0,07 mg + 0,04 mg; 0,10 mg + 0,03 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
6 beżowych tabletek powlekanych:
każda tabletka powlekana zawiera 0,05 mg gestodenu i 0,03 mg etynyloestradiolu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 37,46 mg laktozy jednowodnej i 19,37 mg sacharozy.
5 ciemnobrązowych tabletek powlekanych:
każda tabletka powlekana zawiera 0,07 mg gestodenu i 0,04 mg etynyloestradiolu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 37,43 mg laktozy jednowodnej i 19,18 mg sacharozy.
10 białych tabletek powlekanych:
każda tabletka powlekana zawiera 0,10 mg gestodenu i 0,03 mg etynyloestradiolu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 37,41 mg laktozy jednowodnej i 19,66 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Antykoncepcja doustna
Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Milvane powinna zostać podjęta na podstawie
indywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowozatorowej oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktu
leczniczego Milvane, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych
(patrz punkty 4.3 oraz 4.4).
2 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Sposób podawania: podanie doustne
Dawkowanie
Jak stosować produkt leczniczy Milvane
Złożone doustne środki antykoncepcyjne przyjmowane zgodnie z zaleceniami mają współczynnik
zawodności około 1% na rok. Ten współczynnik może być większy w przypadku pominięcia tabletki
lub przyjmowania tabletek w sposób nieprawidłowy.
Tabletki należy przyjmować w kolejności wskazanej na opakowaniu, codziennie, mniej więcej o tej
samej porze, popijając w razie potrzeby niewielką ilością płynu. Przez 21 kolejnych dni należy
przyjmować 1 tabletkę na dobę. Każde kolejne opakowanie należy rozpoczynać po 7-dniowej
przerwie, podczas której nie przyjmuje się tabletek i kiedy zwykle występuje krwawienie
z odstawienia. Krwawienie rozpoczyna się zwykle po 2 - 3 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki
i może trwać jeszcze po rozpoczęciu następnego opakowania.
Jak rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Milvane
 Brak antykoncepcji hormonalnej w poprzednim miesiącu
Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1. dniu naturalnego cyklu miesiączkowego (tzn.
w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego). Przyjmowanie tabletek można również rozpocząć
w okresie między 2. a 5. dniem cyklu miesiączkowego; w takim przypadku podczas pierwszego cyklu
przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek zaleca się stosowanie dodatkowej antykoncepcji
mechanicznej.
 Zmiana innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego (doustny środek
antykoncepcyjny, system terapeutyczny dopochwowy lub system transdermalny).
Zaleca się rozpoczęcie przyjmowania produktu Milvane w 1. dniu po przyjęciu ostatniej tabletki
zawierającej substancje czynne poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, jednak
nie później niż w 1. dniu po zwykłej przerwie w stosowaniu tabletek zawierających substancje czynne
lub placebo w ramach stosowania poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.
W przypadku stosowania systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemu transdermalnego,
przyjmowanie produktu Milvane zaleca się rozpocząć w dniu usunięcia systemu, ale nie później niż
w dniu, w którym należałoby zastosować kolejny system.
• Zmiana z produktu zawierającego wyłącznie progestagen (minitabletka, wstrzyknięcie,
implant lub systemu terapeutycznego domacicznego uwalniającego progestagen). Kobiety
przyjmujące minitabletkę mogą przejść na stosowanie produktu Milvane w dowolnym dniu. Jeśli
stosowano implant lub system terapeutyczny domaciczny, przyjmowanie produktu Milvane można
rozpocząć w dniu ich usunięcia, a jeśli wstrzyknięcia – w dniu planowanego kolejnego wstrzyknięcia.
Niemniej jednak w takich przypadkach należy poinformować kobietę o konieczności stosowania
dodatkowej antykoncepcji mechanicznej przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek.
• Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży. Przyjmowanie produktu Milvane można
rozpocząć natychmiast. W takim przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod
antykoncepcji.
• Po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży. Należy poinformować kobietę, że
przyjmowanie tabletek trzeba rozpocząć od 21 do 28 dni po porodzie lub poronieniu w drugim
trymestrze ciąży. W przypadku późniejszego rozpoczęcia stosowania tabletek należy poinformować
kobietę o konieczności stosowania dodatkowej antykoncepcji mechanicznej przez pierwsze 7 dni
przyjmowania tabletek. Jeśli doszło do stosunku, przed rozpoczęciem przyjmowania złożonego
doustnego środka antykoncepcyjnego należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży lub odczekać
do wystąpienia pierwszego krwawienia miesiączkowego.
Kobiety karmiące piersią, patrz punkt 4.6.
3 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Postępowanie w przypadku pominięcia tabletki
Jeżeli od czasu planowego przyjęcia tabletki upłynęło mniej niż 12 godzin, skuteczność ochrony
antykoncepcyjnej nie ulega zmniejszeniu. Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce, należy
natychmiast zażyć tabletkę, a kolejne dawki stosować o zwykłej porze.
Jeżeli od czasu planowego przyjęcia tabletki upłynęło więcej niż 12 godzin, skuteczność ochrony
antykoncepcyjnej może się zmniejszyć. W takim przypadku należy postępować zgodnie
z następującymi dwiema podstawowymi zasadami:
1. nie należy przerywać stosowania tabletek na dłużej niż 7 dni,
2. odpowiednie hamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej uzyskuje się po
7 dniach ciągłego przyjmowania tabletek.
Zgodnie ze wspomnianymi zasadami w codziennej praktyce lekarskiej można udzielać następujących
informacji na temat zażywania tabletek:
 1. tydzień
Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy natychmiast zażyć tabletkę, nawet jeżeli oznacza to
jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Ponadto
przez kolejne 7 dni należy dodatkowo stosować antykoncepcję mechaniczną, np. prezerwatywę. Jeżeli
w ciągu poprzednich 7 dni doszło do stosunku, należy uwzględnić możliwość zajścia w ciążę. Im
więcej dawek pominięto i im bliżej jest do przerwy w stosowaniu tabletek, tym większe jest ryzyko
zajścia w ciążę.
 2. tydzień
Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy natychmiast zażyć tabletkę, nawet jeżeli oznacza to
jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Jeżeli
w ciągu 7 dni przed pominięciem tabletki stosowano właściwe dawkowanie, nie ma konieczności
stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych. W przeciwnym razie lub jeżeli pominięto
więcej niż 1 dawkę należy przez 7 dni stosować dodatkową metodę antykoncepcji.
 3. tydzień
Istnieje znaczne ryzyko zmniejszenia skuteczności metody ze względu na zbliżającą się przerwę
w przyjmowaniu tabletek. Jednak odpowiednio dostosowując schemat przyjmowania tabletek, można
zapobiec zmniejszeniu skuteczności ochrony antykoncepcyjnej. Stosowanie jednej z poniższych
dwóch opcji powoduje, że nie ma konieczności używania dodatkowych metod antykoncepcji, pod
warunkiem, że stosowano właściwe dawkowanie przez 7 dni poprzedzających pominięcie dawki.
W przeciwnym razie należy poinformować kobietę, że powinna zastosować pierwszą z wymienionych
dwóch opcji oraz że przez 7 kolejnych dni powinna stosować dodatkową metodę antykoncepcji.
1. Przypomniawszy sobie o pominiętej dawce należy natychmiast zażyć tabletkę, nawet jeżeli
oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej
porze. Natychmiast po zakończeniu bieżącego opakowania należy rozpocząć następne opakowanie
- oznacza to, że trzeba pominąć przerwę po zakończeniu jednego i przed rozpoczęciem kolejnego
opakowania. Do czasu zakończenia drugiego opakowania nie powinno wystąpić krwawienie
z odstawienia, niemniej jednak w niektórych przypadkach podczas dni, kiedy stosuje się tabletki
może wystąpić plamienie lub niewielkie krwawienie.
2. Można również zalecić zaprzestanie przyjmowania tabletek z bieżącego opakowania. Należy
przerwać stosowanie produktu na 7 dni (wliczając dni, w których pominięto przyjmowanie
tabletek), a następnie rozpocząć nowe opakowanie.
4 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
W przypadku braku krwawienia w ciągu pierwszej normalnej przerwy w stosowaniu tabletek po
pominięciu dawek należy uwzględnić możliwość zajścia w ciążę.
Zalecenia w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych
W razie poważnych zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego wchłanianie leku może nie być
całkowite. W takim przypadku należy stosować dodatkowe metody antykoncepcyjne.
Jeżeli w ciągu 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki wystąpią wymioty, należy zastosować zalecenia
dotyczące pominięcia dawek przedstawione w punkcie „Postępowanie w przypadku pominięcia
tabletki”. Jeżeli kobieta nie chce zmieniać normalnego dotychczasowego schematu stosowania
tabletek, powinna przyjąć dodatkową(-e) tabletkę(-i) z nowego (dodatkowego) opakowania.
Jak zmienić lub opóźnić wystąpienie krwawienia z odstawienia
Aby opóźnić czas wystąpienia krwawienia miesiączkowego, należy kontynuować przyjmowanie
ostatnich 10 tabletek z kolejnego opakowania produktu Milvane (bez przerwy). Wydłużenie okresu do
wystąpienia krwawienia z odstawienia może trwać najwyżej 10 dni, czyli do zakończenia drugiego
opakowania. W czasie wydłużonego cyklu może wystąpić niewielkie krwawienie lub plamienie.
Następnie, po normalnej 7-dniowej przerwie, należy wznowić regularne przyjmowanie produktu
Milvane.
Aby zmienić dzień wystąpienia krwawienia z odstawienia na inny dzień tygodnia niż w stosowanym
schemacie, można skrócić 7-dniową przerwę o dowolną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe
jest ryzyko, że krwawienie z odstawienia nie wystąpi i że w trakcie przyjmowania tabletek z kolejnego
opakowania będą występowały niewielkie krwawienia w środku cyklu oraz plamienia (podobnie jak
w przypadku opóźnienia wystąpienia krwawienia miesiączkowego).
4.3 Przeciwwskazania
Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następujących
przypadkach.
 Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
 Występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism,
VTE)
o Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - czynna (leczona przeciwzakrzepowymi
produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np.
zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna
(ang. pulmonary embolism, PE).
o Znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein
C, APC) (w tym czynnik V Leiden) niedobór antytrombiny III, niedobór białka C,
niedobór białka S
o Rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz
punkt 4.4)
o Wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu
czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
 Występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial
thromboembolism, ATE)
o Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe - czynne (np. zawał mięśnia sercowego)
lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa)
o Choroby naczyń mózgowych - czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne
w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack,
TIA)
o Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń
zakrzepowo-zatorowych np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał
antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy)
5 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
o Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie
o Wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic z powodu występowania
wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych
czynników ryzyka, takich jak:
 cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi
 ciężkie nadciśnienie tętnicze
 ciężka dyslipoproteinemia
 Aktualne lub przebyte zapalenie trzustki, któremu towarzyszyła znaczna hipertriglicerydemia.
 Aktualna lub przebyta ciężka choroba wątroby (do czasu powrotu wyników prób czynnościowych
wątroby do prawidłowych wartości).
 Aktualne lub przebyte łagodne bądź złośliwe nowotwory wątroby.
 Wystąpienie lub podejrzenie wystąpienia nowotworów hormonozależnych (np. nowotworów
narządów płciowych lub piersi).
 Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii.
Produkt leczniczy Milvane jest przeciwskazany w przypadku jednoczesnego stosowania produktów
leczniczych zawierających ombitaswir, parytaprewir, rytonawir i dazabuwir (patrz punkty 4.4 i 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ostrzeżenia
Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentką
zasadność stosowania produktu leczniczego Milvane.
W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub
czynników ryzyka kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czy
konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Milvane.
 Zaburzenia układu krążenia
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do sytuacji, gdy terapia
nie jest stosowana. Stosowanie produktów zawierających lewonorgestrel, norgestymat lub
noretisteron jest związane z najmniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Stosowanie innych produktów, takich jak produkt leczniczy Milvane może być związane
z dwukrotnie większym ryzykiem. Decyzja o zastosowaniu produktu spoza grupy najmniejszego
ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej powinna zostać podjęta wyłącznie po rozmowie
z pacjentką, w celu zapewnienia, że rozumie ona ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
związane z produktem leczniczym Milvane, jak obecne czynniki ryzyka wpływają na to ryzyko
oraz, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku
stosowania. Istnieją pewne dowody, świadczące, że ryzyko zwiększa się, gdy złożone hormonalne
środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu wynoszącej
4 tygodnie lub więcej.
U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży,
w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jakkolwiek ryzyko to może być
znacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej).
Szacuje się1
, że spośród 10 000 kobiet, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne
zawierające gestoden, u około 9 do 12 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo1
Częstość została oszacowana na podstawie wszystkich dostępnych danych epidemiologicznych,
z wykorzystaniem relatywnego ryzyka dla różnych produktów leczniczych w porównaniu do złożonych
hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel.
6 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
zatorowa, w porównaniu do około 6 kobiet2
stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne
zawierające lewonorgestrel.
W obydwu sytuacjach, liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na
okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie
poporodowym.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków.
Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na 10 000 kobiet
w okresie roku
U pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano
przypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowych
lub w żyłach i tętnicach siatkówki.
Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne
środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych
czynników ryzyka, szczególnie, jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela 1).
Stosowanie produktu leczniczego Milvane jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje
jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3).
Jeśli u kobiety wstępuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest
większe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należy
przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).
Tabela 1: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Czynnik ryzyka Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI.
2
Punkt środkowy z zakresu od 5 do 7 na 10 000 kobiet w okresie roku, w oparciu o relatywne ryzyko wynoszące
około 2,3 do 3,6 dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel
w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana.
Liczba
przypadków
Pacjentki niestosujące złożonych
hormonalnych środków
antykoncepcyjnych (2 przypadki)
Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne
zawierające lewonorgestrel
(5-7 przypadków)
Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne
zawierające gestoden
(9-12 przypadków)
7 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
powyżej 30 kg/m2
) Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują
również inne czynniki ryzyka.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy
zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg
operacyjny w obrębie kończyn dolnych
lub miednicy, zabieg
neurochirurgiczny lub poważny uraz
Uwaga: tymczasowe unieruchomienie,
w tym podróż samolotem >4 godzin
może również stanowić czynnik ryzyka
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,
szczególnie u kobiet ze
współistniejącymi innymi czynnikami
ryzyka.
W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie
stosowania plastrów/tabletek/systemu dopochwowego,
na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym
zabiegiem chirurgicznym i nie wznawianie stosowania
produktu przed upływem dwóch tygodni od czasu
powrotu do sprawności ruchowej. Należy stosować inną
metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego
zajścia w ciążę. Należy rozważyć leczenie
przeciwzakrzepowe, jeśli stosowania produktu
leczniczego Milvane nie przerwano odpowiednio
wcześnie.
Dodatni wywiad rodzinny
(występowanie żylnych zaburzeń
zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa
bądź rodziców, szczególnie w
stosunkowo młodym wieku, np. przed
50. rokiem życia).
Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed
podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego
hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta
powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty
Inne schorzenia związane z żylną
chorobą zakrzepowo-zatorową
Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół
hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne
choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego -Crohna lub
wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz
niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat
Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwej roli żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył
powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz
w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Wpływ na płodność, ciążę i laktację”
patrz punkt 4.6).
Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości
płucnej)
Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast
zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne
środki antykoncepcyjne.
Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować:
- obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze;
- ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub
chodzenia;
- zwiększona temperatura w zmienionej chorobowo nodze; czerwona lub przebarwiona skóra
nogi.
Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować:
- nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu;
- nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem;
- ostry ból w klatce piersiowej;
- ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy;
- przyspieszone lub nieregularne bicie serca.
Niektóre z tych objawów (np. „spłycenie oddechu”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być
niepoprawnie zinterpretowane, jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia
układu oddechowego).
Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie
przebarwienie kończyn.
8 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Jeżeli zamkniecie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia,
które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia może
nastąpić niemal natychmiast.
Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków
antykoncepcyjnych, a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału
mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu
niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być
śmiertelne.
Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowomózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone
u kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego
Milvane jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka
czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie
wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety wstępuje więcej niż jeden
czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników
– w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest
negatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz
punkt 4.3).
Tabela 2: Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Czynnik ryzyka Uwagi
Wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat
Palenie Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli
zamierzają stosować złożone hormonalne środki
antykoncepcyjne. Kobiety w wieku powyżej 35 lat,
które nie zaprzestały palenia, należy dokładnie pouczyć,
aby stosowały inną metodę antykoncepcji.
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI)
powyżej 30 kg/m2
);
Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI.
Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których
występują również inne czynniki ryzyka
Dodatni wywiad rodzinny
(występowanie tętniczych zaburzeń
zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa
bądź rodziców, szczególnie w
stosunkowo młodym wieku, np. przed
50. rokiem życia).
Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed
podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego
hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta
powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty
Migrena Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia
migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych
środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać
wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może
być powodem do natychmiastowego przerwania
stosowania
Inne schorzenia związane ze
zdarzeniami niepożądanymi w obrębie
naczyń
Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe
serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia
oraz toczeń rumieniowaty układowy.
Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast
zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalne
środki antykoncepcyjne.
9 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować:
- nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała;
- nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji;
- nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem;
- nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach;
- nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny;
- utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek.
Przejściowe objawy sugerujące, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang.
transient ischaemic attack, TIA).
Objawy zawału mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI) mogą obejmować:
- ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej,
ramieniu lub poniżej mostka;
- uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka;
- uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia;
- pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy;
- skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu;
- przyspieszone lub nieregularne bicie serca.
 Nowotwory
Najważniejszym czynnikiem ryzyka raka szyjki macicy jest przewlekła infekcja wirusem HPV.
W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano wzrost ryzyka raka szyjki macicy u kobiet
długotrwale stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Wciąż istnieją jednak rozbieżności
dotyczące wpływu dodatkowych czynników, takich jak badanie szyjki macicy, zachowania seksualne
oraz stosowanie mechanicznej antykoncepcji.
W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko
względne (Relative Risk, RR=1,24) raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne środki
antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania
złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Rak piersi rzadko występuje u kobiet przed 40.
rokiem życia. Tak więc zwiększona liczba rozpoznań tego nowotworu u kobiet aktualnie lub niedawno
stosujących złożony doustny środek antykoncepcyjny jest niewielka w stosunku do całkowitego
ryzyka raka piersi. We wspomnianych badaniach nie dostarczono dowodów na istnienie związku
przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać z wcześniejszego
rozpoznawania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, efektów
biologicznych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub obu tych czynników łącznie.
U kobiet, które stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, rozpoznawany rak piersi jest
zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tych produktów.
U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w rzadkich przypadkach opisywano
występowanie łagodnych nowotworów wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwych nowotworów wątroby.
W pojedynczych przypadkach te nowotwory prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu
krwotoków do jamy brzusznej. U kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne
w czasie diagnostyki różnicowej silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów
krwotoku do jamy brzusznej należy uwzględnić możliwość rozpoznania nowotworu wątroby.
 Inne stany kliniczne
U kobiet z hipertriglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku hipertriglicerydemii
może istnieć zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków
antykoncepcyjnych.
Wprawdzie u wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne obserwowano
niewielkie podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, rzadko rozpoznawano wzrost ciśnienia istotny
klinicznie. Jednak, jeżeli podczas przyjmowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego
dojdzie do wystąpienia utrwalonego nadciśnienia tętniczego, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie
stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego i wdrożenie leczenia
10 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
przeciwnadciśnieniowego. Jeżeli istnieją wskazania, to po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia
tętniczego na skutek leczenia przeciwnadciśnieniowego można ponownie rozpocząć stosowanie
złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Opisywano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu zarówno w czasie
ciąży, jak i podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, jednak nie
dowiedziono w pełni istnienia związku pomiędzy tymi stanami, a stosowaniem złożonego doustnego
środka antykoncepcyjnego: żółtaczka i (lub) świąd związane z zastojem żółci, kamica żółciowa,
porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama,
opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą.
U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub
pogarszać objawy tej choroby.
Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonego
doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu markerów czynności wątroby do wartości
prawidłowych. Nawrót żółtaczki cholestatycznej, która po raz pierwszy wystąpiła w ciąży lub podczas
poprzedniego stosowania steroidowych hormonów płciowych, wymaga zaprzestania przyjmowania
złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Wprawdzie złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na insulinooporność
obwodową i tolerancję glukozy, ale nie ma dowodów potwierdzających konieczność zmiany ustalonej
terapii przeciwcukrzycowej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne
zawierające małą dawkę estrogenów (<0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak podczas
stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych należy dokładnie monitorować stan
kobiet chorujących na cukrzycę.
Wykazano związek pomiędzy stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych
i chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Niekiedy może pojawić się ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda
ciążowa. Kobiety predysponowane do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce
i promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych środków
antykoncepcyjnych.
Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą
dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Produkt zawiera sacharozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi
zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub
niedoborem sacharazy-izomaltazy.
Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków
antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym
czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju
lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z
lekarzem.
Podwyższony poziom ALT
W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia
wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir, parytaprewir, rytonawir
i dazabuwir niezależnie od podawania rybawiryny, wzrost stężenia aminotransferazy (ALT) większy
niż pięciokrotność górnej granicy normy (GGN) występował znacząco częściej u kobiet stosujących
leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone środki antykoncepcyjne (patrz punkty 4.3 oraz
4.5).
11 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Wymagane badania lekarskie
Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu leczniczego Milvane należy zebrać
kompletny wywiad lekarski (w tym wywiad rodzinny) i sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży.
Należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne, biorąc pod
uwagę przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Ważne jest zwrócenie
uwagi kobiety na informacje dotyczące zakrzepicy żył i tętnic, w tym na ryzyko stosowania produktu
leczniczego Milvane w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi,
objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, znane
czynniki ryzyka oraz co należy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy.
Należy również polecić kobietom dokładne przeczytanie ulotki i stosowanie się do znajdujących się
w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań powinny zostać dobrane na podstawie przyjętych zaleceń
praktyki i dostosowane do każdej pacjentki.
Należy poinformować kobiety, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zarażeniem
wirusem HIV (AIDS) oraz innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.
Zmniejszenie skuteczności
Skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku
np. pominięcia dawki (patrz punkt 4.2), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.2)
lub jednoczesnego stosowania innych leków (patrz punkt 4.5).
Zmniejszona kontrola cyklu
Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wystąpić
nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), zwłaszcza w pierwszych
miesiącach przyjmowania tabletek. Dlatego ocena nieregularnych krwawień ma znaczenie po upływie
okresu adaptacyjnego trwającego mniej więcej 3 cykle.
Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio
występowały regularne cykle, należy rozważyć przyczyny niehormonalne i przeprowadzić
odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Może to
wymagać także łyżeczkowania jamy macicy.
U niektórych kobiet nie występują krwawienia z odstawienia podczas przerwy w przyjmowaniu
tabletek z kolejnych opakowań. Jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny był przyjmowany
zgodnie ze wskazaniami opisanymi w punkcie 4.2, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jeżeli
jednak nie przyjmowano złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zgodnie ze wspomnianymi
wskazówkami, a podczas 7-dniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek nie wystąpiło krwawienie lub
jeżeli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego
środka antykoncepcyjnego należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.
Inne
Lek nie powinien by stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją
galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Uwaga: aby rozpoznać możliwe interakcje jednocześnie stosowanych leków należy się zapoznać
z odpowiednimi informacjami ich dotyczącymi.
- Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Milvane
Interakcje z lekami indukującymi enzymy mikrosomalne mogą zwiększać klirens hormonów
płciowych, co może powodować krwawienia i (lub) nieskuteczności antykoncepcji.
12 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Kobiety leczone którymkolwiek z wymienionych leków powinny tymczasowo stosować – oprócz
złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego - mechaniczną metodę antykoncepcji lub wybrać inną
metodę zapobiegania ciąży. Podczas jednoczesnego przyjmowania produktów leczniczych oraz 28 dni
po zakończeniu przyjmowania powinna być stosowana mechaniczna metoda antykoncepcji. Jeżeli
okres stosowania mechanicznej antykoncepcji wykracza poza okres stosowania jednego opakowania
złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, następne opakowanie należy zacząć natychmiast, nie
robiąc 7-dniowej przerwy.
W piśmiennictwie opisywano następujące interakcje:
Produkty wywierające wpływ na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych
(zmniejszające skuteczność produktu poprzez indukcję enzymów),np.:
Fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również
okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina oraz preparaty zawierające ziele dziurawca
zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Indukcja enzymów może wystąpić po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów
występuje w ciągu kilku tygodni. Po zaprzestaniu leczenia indukcja enzymów może się utrzymywać
przez około 4 tygodnie.
Produkty wywierające wpływ na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, np.:
Równoczesne stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z inhibitorami proteazy
HIV/HCV oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub
zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. Zmiany te mogą mieć znaczenie
kliniczne.
Produkty lecznicze zmniejszające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (inhibitory
enzymów)
Silne i umiarkowane inhibitory enzymu CYP3A4 takie jak przeciwgrzybicze pochodne azolowe
(np. itrakonazol, worykonazol, flukonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna,
erytromycyna), diltiazem i sok grapefruitowy mogą zwiększać stężenie estrogenów i (lub)
progestagenów w osoczu.
Jednoczesne stosowanie etorykoksybu w dawkach 60 i 120 mg/dobę z produktami złożonej
antykoncepcji doustnej zawierającej 0,035 mg etynyloestradiolu, powoduje od 1,4 do 1,6 krotne
zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w osoczu.
- Wpływ produktu leczniczego Milvane na działanie innych produktów leczniczych
Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm innych leków, a stężenia osoczowe
oraz tkankowe mogą się zwiększać (np. cyklosporyna) lub zmniejszać (np. lamotrygina).
In vitro, etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 jak
również inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. W badaniach klinicznych, podawanie
hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol nie powodowało lub
powodowało jedynie niewielkie zwiększenie stężenia substratów CYP3A4 (np. midazolamu).
Stężenie substratów CYP1A2 może ulec zwiększeniu w stopniu niewielkim (np. teofiliny) lub
umiarkowanym (np. melatoniny lub tyzanidyny).
Uwaga: należy się zapoznać z informacjami dotyczącymi łącznego stosowania leków, aby rozpoznać
możliwe interakcje.
- Interakcje farmakodynamiczne
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających ombitaswir, parytaprewir, rytonawir i
dazabuwir, niezależnie od podawania rybawiryny, może powodować wzrost stężenia aminotransferazy
(ALT) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Z tego względu pacjenci stosujący Milvane powinni przejść na stosowanie alternatywnych metod
antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen lub metody
niehormonalne) przed rozpoczęciem leczenia takim połączeniem leków. Można wznowić stosowanie
leku Milvane około 2 tygodnie po zakończeniu leczenia.
13 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
- Wyniki badań laboratoryjnych
Zastosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy może wpływać na wyniki
niektórych badań laboratoryjnych, np. biochemicznych parametrów czynności wątroby, tarczycy,
nadnerczy i nerek, stężenia osoczowe białek (nośnikowych), np. globuliny wiążącej kortykosteroidy
oraz stężenia frakcji lipidów lub lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i parametry
krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają
w granicach wartości prawidłowych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie zaleca się stosowania produktu Milvane u kobiet w ciąży. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas
stosowania produktu Milvane, należy przerwać jego stosowanie. Należy jednak zaznaczyć, że
w szeroko zakrojonych badaniach epidemiologicznych nie wykazano zwiększenia ryzyka wad
wrodzonych u dzieci matek, które przed ciążą stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, ani
działania teratogennego, jeżeli złożone doustne środki antykoncepcyjne nieumyślnie przyjmowano we
wczesnym okresie ciąży.
Podejmując decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania Milvane należy wziąć pod uwagę,
zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w okresie poporodowym (patrz
punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią
Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na laktację, zmniejszając ilość i zmieniając
skład pokarmu; dlatego zasadniczo nie zależy zalecać ich stosowania do czasu zakończenia karmienia
piersią. Niewielkie ilości steroidowych środków antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą
przenikać do mleka matki, ale nie wykazano ich niekorzystnego wpływu na zdrowie dziecka.
Płodność
Produkt leczniczy Milvane jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania ciąży. Informacje
dotyczące powrotu płodności, patrz punkt 5.1.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Milvane nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych
U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzyko
zakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego,
udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej, zostały
one szerzej omówione w punkcie 4.4.
W poniższej tabeli podsumowano działania niepożądane produktu, zawierającego kombinację
etynyloestradiolu i gestodenu, zgłaszane przez stosujące go pacjentki. Związek występowania
wymienionych działań niepożądanych ze stosowaniem tej kombinacji hormonów nie został ani
potwierdzony, ani wykluczony.
Działania niepożądane podzielone są na grupy zgodnie z terminologią MedDRA i częstością ich
występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100);
rzadko (≥1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana częstość (nie można określić na
podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i
narządów MedDRA
Działanie
niepożądane Kategoria częstości
Zaburzenia oka Nietolerancja
soczewek
Rzadko
14 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
kontaktowych
Zaburzenia naczyniowe Żylna choroba
zakrzepowozatorowa
Tętnicze zaburzenia
zakrzepowozatorowe
Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności,
bóle brzucha
Często
Wymioty, biegunka Niezbyt często
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość Rzadko
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy
ciała
Często
Zmniejszenie masy
ciała
Rzadko
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Zatrzymanie
płynów
Niezbyt często
Zaburzenia układu
nerwowego
Bóle głowy Często
Migrena Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne Nastrój depresyjny,
zmiany nastroju
Często
Zmniejszenie libido Niezbyt często
Zwiększenie libido Rzadko
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Ból piersi,
tkliwość piersi
Często
Powiększenie piersi Niezbyt często
Upławy, wydzielina
z piersi
Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Wysypka,
pokrzywka
Niezbyt często
15 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Rumień guzowaty,
rumień
wielopostaciowy
Rzadko
Poniżej przedstawiono bardzo rzadkie działania niepożądane lub działania, których objawy występują
z opóźnieniem i są związane ze stosowaniem złożonej antykoncepcji doustnej (patrz również punkt
4.3„Przeciwwskazania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Nowotwory
 Częstość występowania nowotworów piersi jest nieznacznie większa w grupie pacjentek
stosujących antykoncepcję doustną. Ponieważ występowanie raka piersi u kobiet poniżej
40 lat jest rzadkie, ryzyko jest małe w odniesieniu do ogólnego ryzyka raka piersi. Związek
przyczynowy ze stosowaniem produktów złożonej antykoncepcji doustnej jest nieznany.
 Nowotwory wątroby (łagodne i złośliwe)
Inne stany kliniczne
 Kobiety z hipertriglicerydemią (zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania
doustnych środków antykoncepcyjnych).
 Nadciśnienie tętnicze.
 Występowanie lub pogorszenie stanów dla których związek przyczynowo-skutkowy ze
stosowaniem doustnej antykoncepcji nie został potwierdzony: żółtaczka i (lub) świąd
związane z zastojem żółci, kamica żółciowa, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół
hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu
związana z otosklerozą, rak szyjki macicy .
 U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą
wywoływać lub pogarszać objawy tej choroby.
 Zaburzenia czynności wątroby.
 Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na insulinooporność i tolerancję
glukozy.
 Choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
 Ostuda
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie opisano poważnych działań niepożądanych wynikających z przedawkowania. W przypadku
przedawkowania mogą wystąpić następujące objawy: nudności, wymioty oraz krwawienie
z odstawienia. Krwawienie z odstawienia może wystąpić nawet u dziewcząt przed pierwszą
miesiączką, jeśli omyłkowo przyjęły ten produkt leczniczy. Nie istnieje antidotum — należy
zastosować leczenie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
16 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; Progestageny
i estrogeny, preparaty sekwencyjne, Kod ATC: G03A B06
Mechanizm działania
Efekt antykoncepcyjny złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych jest osiągany dzięki
interakcji kilku różnych czynników, z których najważniejsze to hamowanie owulacji i zmiany śluzu
szyjkowego. Poza zapobieganiem ciąży złożone doustne środki antykoncepcyjne wykazują kilka
korzystnych właściwości (działania niekorzystne opisano w częściach dotyczących ostrzeżeń i działań
niepożądanych), które mogą być przydatne w podejmowaniu decyzji dotyczącej wyboru metody
kontroli urodzeń. Cykl staje się bardziej regularny, a krwawienia często mają mniejsze nasilenie i są
mniej bolesne, co może prowadzić do zmniejszenia częstości występowania niedoboru żelaza.
Ponadto istnieją dowody zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka endometrium oraz raka jajnika.
Co więcej, wykazano, że złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające większe dawki
estrogenów (0,05 mg etynyloestradiolu) zmniejszają częstość występowania torbieli jajników, chorób
zapalnych miednicy, łagodnych zmian w obrębie piersi oraz ciąży pozamacicznej. Jak dotąd nie
potwierdzono, czy dotyczy to również złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych
zawierających mniejsze dawki estrogenów.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Gestoden
Wchłanianie
Po podaniu doustnym gestoden jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po jednorazowym podaniu
0,1 mg gestodenu i 0,03 mg etynyloestradiolu (co odpowiada kombinacji z największą zawartością
gestodenu w produkcie trójfazowym) maksymalne stężenie w surowicy 5,6 ng/ml występuje po
upływie około 0,5 godziny od zastosowania produktu. Biodostępność doustnych produktów gestodenu
jest niemal całkowita.
Dystrybucja
Gestoden występuje w postaci związanej z albuminami osocza oraz z globuliną wiążącą hormony
płciowe (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG). Jedynie 1,3% całkowitego stężenia w surowicy
występuje w postaci wolnego związku steroidowego, 68,5% podlega swoistemu wiązaniu z SHBG.
Wzrost stężenia SHBG indukowany etynyloestradiolem wpływa na odsetek gestodenu związanego
z białkami osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej
z albuminami. Objętość dystrybucji gestodenu wynosi około 0,7 l/kg mc.
Metabolizm
Gestoden jest w całości metabolizowany przy udziale znanych szlaków metabolizmu steroidów.
Klirens surowicy wynosi około 0,8 ml/min/kg mc. Nie stwierdzono żadnych bezpośrednich interakcji
podczas jednoczesnego podawania gestodenu z etynyloestradiolem.
Eliminacja
Stężenie gestodenu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Okres półtrwania fazy eliminacji
końcowej wynosi około 18 godzin. Gestoden nie jest wydalany w niezmienionej postaci — metabolity
są wydalane z moczem i żółcią w stosunku około 6:4. Okres półtrwania wydalanych metabolitów
wynosi około 1 dzień.
Stan stacjonarny
Parametry farmakokinetyczne gestodenu zależą od stężeń SHBG, które wzrastają około trzykrotnie
podczas jednoczesnego podawania z etynyloestradiolem. Podczas stosowania produktu raz dziennie
stężenie w surowicy wzrasta około ośmiokrotnie, osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu
leczenia.
17 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Etynyloestradiol
Wchłanianie
Po podaniu doustnym etynyloestradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie
w surowicy wynoszące około 90 pg/ml występuje po około 1,3 godziny od podania gestodenu
w dawce 0,1 mg razem z etynyloestradiolem w dawce 0,03 mg. Podczas wchłaniania i fazy
pierwszego przejścia przez wątrobę etynyloestradiol jest intensywnie metabolizowany - średnia
biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 45%. Wahania tej wartości u poszczególnych osób
są znaczne (20 do 65%).
Dystrybucja
Etynyloestradiol podlega silnemu nieswoistemu wiązaniu przez albuminy osocza (około 98%)
i indukuje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy. Opisywano objętość dystrybucji na poziomie
około 2,8 do 8,6 l/kg mc.
Metabolizm
Przed wniknięciem do krążenia ustrojowego etynyloestradiol ulega koniugacji w błonie śluzowej jelita
cienkiego i wątrobie. Etynyloestradiol jest głównie metabolizowany przez hydroksylację cykliczną;
poza tym powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących
w postaci wolnej i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Opisywano klirens na poziomie
2,3 do 7 ml/min/kg mc.
Eliminacja
Stężenie etynyloestradiolu w surowicy krwi ulega zmniejszeniu w dwóch fazach rozkładu, w których
okres półtrwania wynosi odpowiednio około 1 godziny i 10 do 20 godzin. Produkt nie jest wydalany
w postaci niezmienionej — metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i z żółcią w stosunku
około 4:6. Okres półtrwania wydalanych metabolitów wynosi około 1 dzień.
Stan stacjonarny
Stan stacjonarny jest osiągany po 5-6 dniach, kiedy stężenie leku w surowicy krwi jest o 30-40%
wyższe w porównaniu do dawki jednorazowej.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki standardowych badań farmakologicznych dotyczących
badań toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, działania rakotwórczego
i toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla
człowieka. Należy jednak mieć na uwadze, że steroidy płciowe mogą nasilać wzrost niektórych tkanek
i nowotworów zależnych od hormonów.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
laktoza jednowodna
skrobia kukurydziana
powidon 25 000
sodu wapnia edetynian
magnezu stearynian
Otoczka
Tabletki beżowe:
sacharoza
powidon 700 000
makrogol 6000
wapnia węglan
18 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
talk
glicerol 85%
tytanu dwutlenek
żelaza tlenek żółty
wosk montanoglikolowy
Tabletki ciemnobrązowe:
sacharoza
powidon 7000 000
makrogol 6000
wapnia węglan
talk
glicerol 85%
tytanu dwutlenek
żelaza tlenek czekoladowobrązowy
wosk montanoglikolowy
Tabletki białe:
sacharoza
powidon 700000
makrogol 6000
wapnia węglan
talk
wosk montanoglikolowy
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
5 lat.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki powlekane produktu leczniczego Milvane są pakowane w blistry z folii PVC/Al. Blistry
pakowane są w tekturowe pudełko.
Wielkość opakowania: 21 tabletek powlekanych
1 blister zawiera: 6 tabletek beżowych, 5 tabletek ciemnobrązowych +10 tabletek białych
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny
z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bayer AG
19 UR.DZL.ZLN.4020.2693.2020
Kaiser-Wilhelm-Allee 1
51373 Leverkusen
Niemcy
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
4340
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
17.08.1999
12.03.2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO