Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 107,14 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka)
Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej strony oraz liczbą „20” z drugiej strony.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej
Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną.
Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Zalecane dawki leczenia ostrej ZŻG i ZP
Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.
Krótkotrwałe leczenie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązaną z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie.
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki z produktem Rombidux 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rombidux w dawce 20 mg raz na dobę.
Dostosowanie leczenia
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).
Tabela dawkowania
Schemat dawkowania
Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę, Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Po zakończeniu 6 miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia, pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i kontynuować regularne zalecone dawkowanie.
Zmiana leczenia
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K na produkt Rombidux powinna nastąpić odpowiednio do wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego.
Rombidux. Informacje dotyczące leczenia
Rombidux. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombiduxi z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).
Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux naVKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłąwłaściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić dopodwyższonego INR.
Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawaćVKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowedawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci sąleczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny popoprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowaniaproduktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniejdawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jegoprzyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnegozaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej)lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnejheparyny niefrakcjonowanej).
Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjętanastępna dawka produktu Rombidux.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirenskreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należyzachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktuRombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczącedawkowania: - w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni byćleczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawkąjest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należyrozważyć u pacjentów, u których ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badanew tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
Zalecenia dotyczące dawkowania Rombidux
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
Zaburzenia czynności wątroby
Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Masa ciała
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Płeć
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci poddawani kardiowersji
Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Rombidux u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Rombidux należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali produkt Rombidux zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI - percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu
Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Rombidux stosowanego raz na dobę (lub 10 mg Rombidux stosowanego raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy, u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Produkt leczniczy Rombidux 15 mg lub 20 mg, tabletki należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).
Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieśći wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.Po podaniu rozgniecionych tabletek powlekanych Rombidux 15 mg lub 20 mg należy natychmiastspożyć posiłek.
Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy popotwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawaćw małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt5.2).
Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Rombidux należynatychmiast podać dojelitowo pokarm (patrz punkt 5.2).
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.
Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.
Ryzyko krwotoku
Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombiduxsą ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka
Ostrzeżenia dotyczące krwawień przy stosowaniu produktu Rombidux
Z uwagi na ryzyko krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombiduxjeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniuz leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa,dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z drógrodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniegonadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne dowykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnegokrwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.
Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowychi podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).
W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwio niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, tostężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocnew wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzjękliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty5.1 i 5.2).
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC-Direct acting OralAnticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicąw wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenierywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzićdo zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentówz klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentówz klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Produkt Rombidux należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczukrwi (patrz punkt 4.5).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jestsystemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych (takichjak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir).
Znaczenie kliniczne Rombidux
O znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).
Inne czynniki ryzyka krwotoku
Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:
wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi,
innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku),
retinopatią naczyniową,
rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.
Pacjenci z protezami zastawek
Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych pacjentów.
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu
Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.
Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej
Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Rombidux nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe
Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/ zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika
Informacje dotyczące stosowania leku Rombidux
Zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.
Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach.
Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2).
Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej
Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie produktu Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg w miarę możliwości co najmniej 24 godziny przed interwencją i na podstawie oceny klinicznej lekarza.
Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.
Należy jak najszybciej rozpocząć ponownie stosowanie produktu Rombidux po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
Reakcje skórne
Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii. Większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie produktu Rombidux powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych.
Informacje o interakcjach lekowych dotyczące leku Rombidux
Jeśli wystąpią reakcje skórne (np. rozległe, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiekolwiek inne objawy nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych, należy przerwać stosowanie Rombidux.
Informacje dotyczące substancji pomocniczych
Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P
Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), która uważana jest za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C rywaroksabanu.
Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C rywaroksabanu.
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.
Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi
Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.
Leki przeciwzakrzepowe
Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.
Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
SSRI/SNRI
Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.
Warfaryna
Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.
Interakcje rywaroksabanu - informacje medyczne
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C rywaroksabanu (24 godziny po trough uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.
Induktory CYP3A4
Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.
Inne leczenie skojarzone
Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.
Wyniki badań laboratoryjnych
Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.
Karmienie piersią
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
Płodność
Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem 53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).
Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach fazy III
Wskazanie
Liczba pacjentów
Łączna dawka dobowa
Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych
6 097
10 mg
39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych
3 997
10 mg
39 dni
Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP
6 790
Dzień 1-21: 30 mg
21 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej
7 750
20 mg
41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym
10 225
Odpowiednio 5 mg lub 10 mg
31 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym
18 244
5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg w monoterapii
47 miesięcy
*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).
Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban
Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia
Profilaktyka
ŻChZZ u dorosłych pacjentów
6,8% pacjentów
5,9% pacjentów
po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego
12,6% pacjentów
2,1% pacjentów
* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.
Częstości zdefiniowano jako:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1/10)
niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
bardzo rzadko (<1/10 000)
częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu*
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość
Nadpłytkowość
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego)
(w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje alergiczne
Reakcja alergiczna, anafilaktyczna
alergiczne w tym wstrząs
zapalenie skóry, anafilaktyczny
obrzęk naczynioruchowy
i obrzęk alergiczny
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból Krwotok
głowy mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie
Zaburzenia oka
Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)
Zaburzenia serca
Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa, krwioplucie
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwawienie Suchość błony
z dziąseł, krwotok śluzowej jamy
z przewodu ustnej pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie Zaburzenia Żółtaczka, aktywności czynności zwiększenie aminotransferaz wątroby, stężenia zwiększenie sprzężonej stężenia bilirubiny (z lub bez zwiększenie towarzyszącego aktywności zwiększenia fosfatazy aktywności alkalicznej, AlAT), zwiększenie cholestaza, aktywności zapalenie GGTA wątroby (w tym
Uszkodzenie komórek wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Świąd (w tym Pokrzywka Zespół Stevensa-Johnsona lub przypadki świądu toksycznego uogólnionego)
Martwicze wysypka
Oddzielanie się naskórka
Siniaczenie
Zespół krwotoku skórnego DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończyny, wylew krwi do stawu, krwawienie z przestrzeni domięśniowych powięziowych, wtórny do krwawienia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok z układu moczowo-płciowego, niewydolność nerek/ostra, krwiomocz i nadmierne krwawienia miesiączkowe, zaburzenie spowodowania hipoperfuzji nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne złe samopoczucie miejscowe, zmniejszenie siły i energii, zmęczenie i astenia
A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego;
B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;
C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);
* Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.
Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie uwzględniają danych z badania COMPASS.
Opis wybranych działań niepożądanych
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”).
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.
U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”).
Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.
Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309
Zgłaszanie działań niepożądanych na stronie smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Przedawkowanie
Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub wyższych.
Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.
Postępowanie w przypadku krwawienia
W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2).
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się z hematologiem (patrz punkt 5.1).
Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
Brak podstaw naukowych i doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.
Właściwości farmakologiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa
kod ATC: B01AF01
Mechanizm działania
Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi.
Działanie farmakodynamiczne
U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
Badanie kliniczne
W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC - trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
Pomiar stężenia leku
W przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa.
Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych
W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta 2 glikoproteiny I). Próbę zakończono przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu (15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową
Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu dla profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF
14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy.
34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.
Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy).
Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).
Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4.
Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 19 M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4- LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean
Badanie fazy III ROCKET AF
Wyniki badania wskazują, że efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).
Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia.
Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF
Populacja badana: Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową
Dawka terapeutyczna: Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg zwiększanej do INR 2,0-3,0) vs Warfaryna w dawce 2,5 (zakres u pacjentów terapeutyczny 2,0-3,0)
Wystąpienie
Rywaroksaban
Warfaryna
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Udar i zatorowość obwodowa
269
306
0,88 (0,74 – 1,03)
Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF
Populacja badana: Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową
Dawka terapeutyczna: Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg zwiększanej do INR 2,5) vs Warfaryna w dawce 2,5 (zakres u pacjentów terapeutyczny 2,5)
Wystąpienie
Rywaroksaban
Warfaryna
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Udar
253
281
0,90 (0,76 - 1,07)
Wpływ leczenia na występowanie krwawień
Z badania wynika, że leczenie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może zwiększyć ryzyko wystąpienia różnego rodzaju krwawień. Wskaźnik występowania zdarzeń wynosił 2,0-3,0 na 100 pacjentolat.
Duże i inne niż duże krwawienia
Podczas badania zaobserwowano 1 475 przypadków dużych i innych niż dużych klinicznie istotnych krwawień, co stanowi wskaźnik 1,03 na 100 pacjentolat. Liczba przypadków dużych krwawień wynosiła 395, co jest równowartością wskaźnika 1,04.
Badanie wykazało 27 przypadków zgonów z powodu krwawienia, co odpowiada wskaźnikowi 0,50 na 100 pacjentolat.
Inne istotne wyniki
Wśród innych istotnych wyników należy wymienić między innymi przypadki krwawień do ważnych narządów, krwotok śródczaszkowy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz konieczność transfuzji większej ilości jednostek krwi.
Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej
są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
Pacjenci poddawani kardiowersji
Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego).
Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skutecznościrywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz dla profilaktykinawrotów.
Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupąkontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo zostałaprzeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czastrwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
Badanie Einstein DVT
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻGi profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tegobadania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznejbadacza.
W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwarazy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.
Badanie Einstein PE
W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktykinawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od ocenyklinicznej badacza.
W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przeztrzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.
Wyniki badania fazy III Einstein DVT
była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.
Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT
Populacja badana
3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich
Dawkowanie i czas leczenia
Rywaroksaban Enoksaparyna/VKA
3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy
N
1 731 1 718
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*
36 (2,1%) 51 (3,0%)
a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, a następnie VKA
* p < 0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność)
W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3), a częstością nawrotowej
Wyniki badania fazy III Einstein PE
(p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).
Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE
Populacja badana
Dawkowanie i czas leczenia
Rywaroksaban
Enoksaparyna/VKA
4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP
3, 6 lub 12 miesięcy
N = 2 419
N = 2 413
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*
(2,1%)
50
44
Objawowa nawrotowa ZP
(1,0%)
23
20
a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p <0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)
Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8).
Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE
Populacja badana
Dawkowanie i czas leczenia
Rywaroksaban
Enoksaparyna/VKA
8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP
3, 6 lub 12 miesięcy
N = 4 150
N = 4 131
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*
(2,1%)
86
95
Objawowa nawrotowa ZP
(1,0%)
43
38
Objawowa nawrotowa ZŻG 32 45
(0,8%) (1,1%)
Objawowa ZP i ZŻG 1 2
(<0,1%) (<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, 15 13
w przypadku którego nie (0,4%) (0,3%) można wykluczyć ZP jako przyczyny
Poważne lub klinicznie istotne 388 412 inne niż poważne krwawienia (9,4%) (10,0%)
Poważne krwawienia 40 72
(1,0%) (1,7%)
a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę
b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA
* p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186)
Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244).
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg podawanym raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.
Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension
Populacja badana 1 197 pacjentów kontynuujących leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana) 6 lub 12 Placebo 6 lub 12 miesięcy
miesięcy N = 602 N = 594
Objawowa nawrotowa 8 42 ŻChZZ* (1,3%) (7,1%)
Objawowa nawrotowa ZP 2 13 (0,3%) (2,2%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 5 31 (0,8%) (5,2%)
ZP zakończona zgonem/zgon, 1 1 w przypadku którego nie (0,2%) (0,2%) można wykluczyć ZP jako przyczyny
Poważne krwawienia 4 0 (0,7%) (0,0%)
Klinicznie istotne krwawienie 32 7 inne niż poważne (5,4%) (1,2%)
a) rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę
* p < 0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393)
Wyniki badania Einstein Choice
W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego przewyższał kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA).
Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice
* p < 0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59)
Badanie XALIA - wyniki i wnioski
Poza programem III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40–1,50), 0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu zawierającego rywaroksaban w jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych. Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań z referencyjnym produktem leczniczym zawierającym rywaroksaban we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku, obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg w postaci tabletek wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej
Zmniejszona wchłanialność rywaroksabanu
Zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban.
Dostępność biologiczna
Dostępność biologiczna (AUC and C ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.
Dystrybucja
U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ) wynosi około 50 litrów.
Metabolizm i eliminacja
Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.
Szczególne populacje
Płeć: Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.
Różnice w masie ciała: Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.
Różnice między grupami etnicznymi
Zaburzenia farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu
Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
Zaburzenie czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników.
Zaburzenie czynności nerek
Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.
Dane farmakokinetyczne u pacjentów
U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu wynosiła odpowiednio 215 (22-535) μg/l i 32 (6-239) μg/l.
Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne
Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).
E . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
W zależności od tego, jaki odczynnik max zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
DANE FARMACEUTYCZNE
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu laurylosiarczan
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 2910
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian
Otoczka:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 4000
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
Okres ważności
2 lata
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania niezużytego produktu leczniczego
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
Nazwa i adres podmiotu odpowiedzialnego
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Podmiot odpowiedzialny: Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Warszawa
Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr
Numer serii
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
Ogólna kategoria dostępności
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Rp - Lek wydawany na receptę.
Instrukcja użycia
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A rombidux 20 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA PC SN NN 34 M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH
BLISTER
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO: Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane Rivaroxabanum
Rombidux 10 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)
Rombidux 15 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)
Rombidux 20 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)
Kartę należy zawsze mieć przy sobie
Kartę należy okazać przed leczeniem każdemu lekarzowi lub dentyście
Pacjent może zgłosić jakiekolwiek działanie niepożądane, które u niego wystąpi. Informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych dla pacjenta znajdują się w ulotce informacyjnej dla pacjenta.
Co należy wiedzieć o leku Rombidux?
Lek Rombidux zmniejsza tendencję do tworzenia się zakrzepów krwi, dzięki czemu zapobiega powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi.
Lek Rombidux należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi, nigdy nie należy pomijać dawki leku.
Nie wolno przerywać przyjmowania leku Rombidux bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi może się zwiększyć.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Przed każdą operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje lek Rombidux.
Kiedy należy zasięgnąć porady lekarza?
Podczas przyjmowania leku rozrzedzającego krew, takiego jak Rombidux , ważne jest, aby być świadomym możliwych działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Nie rozpoczynać przyjmowania leku Rombidux bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, jeśli pacjent wie, że jest w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia, takie jak wymienione poniżej:
ból,
obrzęk lub dyskomfort,
ból głowy, omdlenia, zawroty głowy lub osłabienie,
nadmierna skłonność do powstawania siniaków, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz w wyniku skaleczeń, które nie ustają przez długi czas,
krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z dróg rodnych o większym nasileniu niż zwykle,
krew w moczu która może dać różowe lub brązowe zabarwienie moczu, czerwone lub czarne zabarwienie stolca,
odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy.
Jak przyjmować lek Rombidux?
W celu zapewnienia optymalnej ochrony lek Rombidux:
10 mg tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia
15 mg i 20 mg tabletki trzeba przyjmować z jedzeniem.
Wskaźnik INR nie jest właściwy do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej leku Rombidux i z tego powodu INR nie może służyć do monitorowania leczenia lekiem Rombidux.
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane
Rivaroxabanum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux
Jak stosować lek Rombidux
Możliwe działania niepożądane
Jak przechowywać lek Rombidux
Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje
Lek Rombidux zawiera substancję czynną rywaroksaban i stosuje się go u osób dorosłych, aby:
zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu pracy serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową;
leczyć zakrzepy krwi w żyłach w nogach (zakrzepica żył głębokich) oraz naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna) i zapobiec ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i (lub) płuc.
Lek Rombidux należy do grupy zwanej lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu czynnika krzepnięcia krwi (czynnik Xa) i przez to zmniejszaniu tendencji do tworzenia się zakrzepów krwi.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux
Kiedy nie stosować leku Rombidux:
jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie;
jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan narządu ciała prowadzące do zwiększonego ryzyka poważnego krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny mózgu lub oczu);
jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;
jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia;
Ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu leku Rombidux
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Rombidux:
jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:
umiarkowana lub ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może mieć wpływ na ilość leku oddziałującego w organizmie pacjenta;
jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;
zaburzenia krzepnięcia krwi;
bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania leków;
choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie np. zapalenie jelit i żołądka lub zapalenie przełyku;
choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);
choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie oskrzelowe) lub wcześniejsze krwawienie z płuc;
u pacjentów z protezami zastawek;
jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowe ciśnienie krwi lub planowany jest zabieg chirurgiczny lub inne leczenie mające na celu usunięcie zakrzepu z płuc.
Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux. Lekarz zadecyduje czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji.
Jeśli pacjent musi być poddany operacji:
Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie przed lub po operacji, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Jeśli w trakcie zabiegu chirurgicznego u pacjenta planowane jest założenie cewnika do kręgosłupa lub wykonanie nakłucia lędźwiowego:
Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Ze względu na konieczność zachowania szczególnej ostrożności należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpią: drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych; lub problemy z jelitami lub pęcherzem moczowym.
Dzieci i młodzież:
Lek Rombidux nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.
Lek Rombidux a inne leki:
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane są bez recepty.
Stosowanie leku Rombidux
Jeśli pacjent przyjmuje:
niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę,
ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo kortyzolu),
niektóre leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (np. klarytromycyna, erytromycyna),
niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir),
inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub antagoniści witaminy K, takie jak warfaryna lub acenokumarol),
leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy),
dronedaron lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca,
niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).
Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux, ponieważ działanie leku Rombidux może być nasilone. Lekarz zadecyduje, czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.
Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.
Jeśli pacjent przyjmuje:
niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital),
ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), lek ziołowy stosowany w depresji,
ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.
Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux, ponieważ działanie leku Rombidux może być zmniejszone. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Rombidux oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Rombidux jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Rombidux zastosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Rombidux może powodować zawroty głowy (częste działania niepożądane) lub omdlenia (niezbyt częste działania niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Pacjenci, u których występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Rombidux zawiera laktozę jednowodną i sód. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Jak stosować lek Rombidux
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych:zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg przyjmowana raz na dobę.Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę.
Procedura udrożnienia naczyń krwionośnych w sercu
Jeśli u pacjenta konieczna jest procedura udrożnienia naczyń krwionośnych w sercu (nazywana przezskórną interwencją wieńcową – PCI z założeniem stentu) to istnieją ograniczone dowody na zmniejszenie dawki do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę (lub jednej tabletki Rombidux 10 mg raz na dobę w przypadku zaburzenia czynności nerek) w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym takim jak klopidogrel.
Leczenie i zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi
W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach, zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych płuc i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi:zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.Do leczenia po 3 tygodniach zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg raz na dobę.
Kontynuacja leczenia po 6 miesiącach
Co najmniej po 6 miesiącach leczenia zakrzepów krwi, lekarz może zdecydować o kontynuacji leczenia stosując jedną tabletkę 10 mg raz na dobę lub jedną tabletkę 20 mg raz na dobę. Jeśli pacjent ma problemy z nerkami i przyjmuje jedną tabletkę Rombidux 20 mg raz na dobę, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki po 3 tygodniach leczenia do jednej tabletki powstawania kolejnych zakrzepów krwi.
Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą.Lek Rombidux należy przyjmować podczas posiłku.Jeśli pacjent ma trudności z połykaniem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem o innych sposobach przyjmowania leku Rombidux. Tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed jej przyjęciem. Po spożyciu takiej mieszanki należy niezwłocznie spożyć posiłek.
Wskazówki dotyczące przyjmowania leku
Kiedy zażyć lek RombiduxNależy przyjmować jedną tabletkę każdego dnia do czasu, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu leczenia.Najlepiej przyjmować tabletkę o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać.Lekarz zadecyduje jak długo należy kontynuować leczenie.Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie.
Informacje dodatkowe
Jeśli praca serca wymaga przywrócenia prawidłowego rytmu za pomocą zabiegu kardiowersji, Rombidux należy przyjmować w czasie zaleconym przez lekarza.
Skontaktowanie się z lekarzem
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku RombiduxJeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Rombidux, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Rombidux zwiększa ryzyko krwawienia.
Pominięcie przyjęcia leku
Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej zażyć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż jednej tabletki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną tabletkę należy przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować jedną tabletkę raz na dobę.
Dawkowanie leku Rombidux
Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż dwie tabletki 15 mg w ciągu jednego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym samym czasie, aby uzyskać łącznie dwie tabletki (30 mg) przyjęte w ciągu jednego dnia. Następnego dnia należy kontynuować przyjmowanie jednej tabletki 15 mg dwa razy na dobę.
Przerwanie przyjmowania leku Rombidux
Nie wolno przerywać stosowania leku Rombidux bez porozumienia z lekarzem, ponieważ lek Rombidux leczy i zapobiega wystąpieniu ciężkich chorób. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jak inne leki o podobnym działaniu (leki przeciwzakrzepowe), lek Rombidux może powodować krwawienia, które potencjalnie mogą zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne oznaki krwawienia.
Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia
Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych:- długie lub nadmierne krwawienie,- nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, które mogą być oznakami krwawienia.
Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką reakcji skórnej
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące reakcje skórne takie jak:- rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np. jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów);- reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów).
Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką poważnej reakcji alergicznej
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane:- obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności w połykaniu; pokrzywka i trudności w oddychaniu; nagły spadek ciśnienia krwi. Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt częsta (obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów).
Ogólna lista możliwych działań niepożądanych
Często (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)
Działania niepożądane Rombidux
Często występujące działania niepożądane:
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną osłabienia lub duszności; - krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i duże krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł; - krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka); - krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie); - pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu; - krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne; - krwawienie po operacji; - sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym; - obrzęk kończyn; - ból kończyn; - zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza); - gorączka; - ból żołądka, niestrawność, mdłości lub wymioty, zaparcie, biegunka; - obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po wstaniu); - ogólne zmniejszenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy; - wysypka, swędzenie skóry; - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne w wynikach badania krwi.
Niezbyt często występujące działania niepożądane:
- krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki; - krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk; - trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi); - reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne; - zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach przeprowadzonych przez lekarza); - wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi; - omdlenia; - złe samopoczucie; - przyspieszone tętno; - suchość w jamie ustnej; - pokrzywka.
Rzadko występujące działania niepożądane:
- krwawienie do mięśni; - cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby; - zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka); - obrzęk miejscowy; - zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca, kiedy cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).
Częstość nieznana występowania działania niepożądanego:
- niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu; - podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia (zespół ciasnoty przedziałów powięziowych po krwawieniu).
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
Zgłaszanie działań niepożądanych
Można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa:
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Jak przechowywać lek Rombidux
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po: „EXP”/„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Rombidux
Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.
Pozostałe składniki to: laurylosiarczan sodu, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian; hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000.
Jak wygląda lek Rombidux i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane koloru białego, okrągłe obustronnie wypukłe z wytłoczonym „R” z jednej strony oraz liczbą „20” z drugiej strony.
Blistry z folii PVC/PVCD/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 30 (3x10) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny
Merck Sp. z o.o.
Adres: Al. Jerozolimskie 142B, 02-305 Warszawa, Polska
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
