CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 15 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 80,36 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Czerwonobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej strony oraz liczbą „15” z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej

Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną.

Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Zalecana dawka do leczenia ZŻG i ZP

Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.

Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedawno przeszły poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz.

Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.

Schemat dawkowania

Okres czasu	Schemat dawkowania	Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP	Dzień 1-21	15 mg dwa razy na dobę
	Dzień 22 i następne	20 mg raz na dobę

W przypadku pominięcia dawki w trakcie leczenia, pacjent powinien działać zgodnie z zaleceniami lekarza.

Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K na produkt Rombidux

W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy INR wynosi ≤2,5.

Rombidux

INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombidux i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić do podwyższonego INR.

Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowania produktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Rombidux.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: − w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); − w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Pacjenci z łagodnym zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Masa ciała

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Rombidux u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Rombidux należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu

Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Rombidux stosowanego raz na dobę (lub 10 mg Rombidux stosowanego raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy, u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Sposób podawania

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4- LABELLING\PL\URPL 4nd submission final/PL_Rombidux 15_New app._PI_Oct 2020_Clean

Podanie doustne

Produkt leczniczy Rombidux 15 mg lub 20 mg, tabletki należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych tabletek powlekanych Rombidux 15 mg lub 20 mg należy natychmiast spożyć posiłek.

Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy po potwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawać w małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt 5.2).

Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Rombidux należy natychmiast podać dojelitowo pokarm (patrz punkt 5.2).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

(tu kontynuuj listę przeciwwskazań)

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.

Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombidux są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka

Rombidux - informacje dotyczące krwawień

Z powodu ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombidux jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC–Direct acting Oral Anticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy są potrójnie dodatni (w zakresie antykoagulantu tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I). Leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produkt Rombidux należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV- proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, dlatego też mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości 6.

Znaczenie kliniczne Rombidux

O znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI).

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych pacjentów.

Zalecenia dotyczące stosowania produktu Rombidux

Zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń krwotocznych. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny.

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.

Rywaroksaban a znieczulenie przewodowe

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu.

Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie produktu Rombidux co najmniej 24 godziny przed interwencją.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zwiększone ryzyko krwawień.

Reakcje skórne

Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogą wystąpić przy stosowaniu rywaroksabanu.

Informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi

Warunkiem stosowania produktu Rombidux jest brak reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibi

Interakcje leków z rywaroksabanem

Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.

Leki przeciwzakrzepowe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.

Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

SSRI/SNRI

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.

Warfaryna

Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.

Interakcje leków z rywaroksabanem

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C rywaroksabanu (24 godziny po trough uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Induktory CYP3A4

Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem 53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).

Wskazanie	Liczba pacjentów	Łączna dawka dobowa	Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych	6 097	10 mg	39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizednych	3 997	10 mg	39 dni

*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).

Odsetek krwawień* i anemii

Wskazanie

Dowolne krwawienie Anemia

Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów

6,8% pacjentów 5,9% pacjentów po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów

12,6% pacjentów 2,1% pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych

Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów

23% pacjentów 1,6% pacjentów

Profilaktyka udaru i zatorowości

28 na 100 pacjentolat 2,5 na 100 pacjentolat obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

22 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW)

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

6,7 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD

* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.

Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu*

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Nadpłytkowość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego)A, zwiększenie liczby płytek krwiA, trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja alergiczna, Reakcja anafilaktyczna, alergiczne

Objawy niepożądane Rombidux

zapalenie skóry, w tym wstrząs

obrzęk anafilaktyczny

naczynioruchowy

i obrzęk alergiczny

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy, ból

Krwotok głowy mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie

Zaburzenia oka

Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)

Zaburzenia serca

Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa, krwioplucie

Zaburzenia żołądka i jelit

Krwawienie Suchość błony z dziąseł, krwotok

z przewodu ustnej pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz

żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie Zaburzenia Żółtaczka, aktywności czynności zwiększenie

aminotransferaz wątroby, stężenia zwiększenie sprzężonej

stężenia bilirubiny (z lub bez zwiększenie towarzyszącego

aktywności zwiększenia fosfatazy aktywności alkalicznej, AlAT),

zwiększenie cholestaza, aktywności zapalenie GGTA wątroby (w tym

uszkodzenie komórek wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Świąd (w tym Pokrzywka Zespół Stevensa-niezbyt częste Johnsona lub przypadki świądu toksycznego uogólnionego), martwicze wysypka, oddzielanie się siniaczenie, naskórka, zespół krwotoku skórnego DRESS i podskórnego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból kończynyA Wylew krwi do Krwawienie Zespół ciasnoty stawu domięśniowe przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym niewydolność krwiomocz nerek, wtórna do nadmierne krwawienia, krwawienie wystarczającego miesiączkoweB), do zaburzenie spowodowania czynności nerek hipoperfuzji (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

GorączkaA, obrzęk Złe Obrzęk obwodowy, ogólne samopoczucie miejscowyA zmniejszenie siły (w tym niemoc) i energii (w tym zmęczenie i astenia)

Badania diagnostyczne

Zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie aktywności amylazyA

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok po zabiegu rzekomyC medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany)

Opis działań niepożądanych

Stłuczenie, wydzielina z rany

A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego;

B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;

C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);

* Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie uwzględniają danych z badania COMPASS.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 "Postępowanie w przypadku krwawienia"). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 "Ryzyko krwotoku"). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Jak przechowywać lek Rombidux

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po: „EXP”/„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Rombidux

• Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu.
• Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki - laurylosiarczan sodu, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian; otoczka - hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Rombidux i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane koloru czerwono-brązowego, okrągłe obustronnie wypukłe z wytłoczonym „R” z jednej strony oraz liczbą „15” z drugiej strony. Blistry z folii PVC/PVCD/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 30 (3x10) lub 42 (3x14) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 44

Adres

02-305 Warszawa

Polska

Importer

Merck Healthcare KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Niemcy

Dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Rombidux: Grecja, Polska, Portugalia, Rumunia, Węgry, Słowacja

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

45

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-LABELLING\PL\URPL 4nd submission final/PL_Rombidux 15_New app._PI_Oct 2020_Clean