CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Pemetrexed Glenmark, 100 mg

Każda fiolka zawiera pemetreksed disodowy siedmiowodny co odpowiada 100 mg pemetreksedu.

Po rekonstytucji, roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem konieczne jest dalsze rozcieńczenie przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.

Pemetrexed Glenmark, 500 mg

Każda fiolka zawiera pemetreksed disodowy siedmiowodny co odpowiada 500 mg pemetreksedu.

Po rekonstytucji, roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem konieczne jest dalsze rozcieńczenie przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowana bryła lub proszek o barwie białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w monoterapii jest wskazany jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark

w monoterapii jest wskazany jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) podawana we wlewie dożylnym przez 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. podawana we wlewie przez 2 godziny, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz musi on być odpowiednio nawodniony przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane dotyczące cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

Pemetreksed w monoterapii

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie stanu pacjenta

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy monitorować stan pacjenta i wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapii należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3. Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min. Bilirubina całkowita powinna wynosić ≤ 1,5 razy powyżej górnej granicy normy; fosfataza zasadowa. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) oraz aminotransferaza alaninowa (AlAT) powinny wynosić ≤ 3 razy powyżej górnej granicy normy. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT  5 razy powyżej górnej granicy normy.

Dostosowanie dawki

Decyzję o dostosowaniu dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należypodejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczaspoprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiłyzmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwićpowrót do zdrowia. Po uzyskaniu poprawy stanu pacjenta, należy kontynuować leczenie zgodniez zasadami przedstawionymi w tabelach 1., 2. i 3., które dotyczą zarówno stosowania produktuleczniczego Pemetrexed Glenmark w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

Tabela 1 - Dostosowanie dawki pemetreksedu (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność hematologiczna

75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i cisplatyny)
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów < 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm3

Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów
75% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i cisplatyny)

Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 z krwawieniem bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów
50% poprzedniej dawki (zarówno produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i cisplatyny)

a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute.

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi

Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark (mg/m2)
Dawka cisplatyny (mg/m2)

Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych
75% poprzedniej dawki
75% poprzedniej dawki

Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.
75% poprzedniej dawki
75% poprzedniej dawki

Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.
50% poprzedniej dawki
100% poprzedniej dawki

a Ogólne kryteria toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute
b Bez objawów toksyczności neurologicznej

Tabela 3 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna

Dawka produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark
Nasilenie objawów wg CTCa
Dawka cisplatyny (mg/m2)

3
75% poprzedniej dawki

Informacje dotyczące leczenia pemetreksedem

Ogólne Kryteria Toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju, stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku innych niż te konieczne dla wszystkich pacjentów.

Dzieci i młodzież

Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Brak dostatecznej ilości danych dotyczących stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark należy podawać we wlewie dożylnym przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Mielosupresja jest zwykle działaniem toksycznym powodującym konieczność zmniejszenia dawki. Pacjentów należy monitorować pod kątem mielosupresji podczas leczenia, a pemetreksedu nie należy podawać pacjentom do czasu, aż bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powróci do ≥ 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi powróci do ≥ 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności innych niż zmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu zmniejszenia toksyczności związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów nieleczonych wcześniej kortykosteroidami zgłaszano reakcje skórne. Wstępne leczenie deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych (patrz punkt 4.2).

Zbadano niewystarczającą liczbę pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Dlatego nie zaleca się stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min)

Nie powinni przyjmować niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu

Zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U wielu pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano również występowanie nerkowej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nerkowej moczówki prostej (np. hipernatremia).

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed, nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie wykazano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.

Odwodnienie związane z toksycznym działaniem pemetreksedu

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedustosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed i (lub)po leczeniu należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz odpowiednio go nawodnić.

Ciężkie zdarzenia niepożądane układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenianaczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniempemetreksedu, zwykle gdy był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym.U większości pacjentów, u których obserwowano te zdarzenia niepożądane, wcześniej występowałyczynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z nowotworem często stwierdza się zaburzenie funkcji układu odpornościowego.W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrzpunkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowonie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względuna możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciemleczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczeniapemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszanoprzypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tychpacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków uwrażliwiającychna promieniowanie.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszanoprzypadki nawrotu objawów popromiennych.

Substancje pomocnicze

Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzjiTen produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje sięza „wolny od sodu”.

Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzjiTen produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% maksymalnej zalecanejdobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkachnerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Jednoczesne stosowanieleków o toksycznym wpływie na nerki (np. antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe, związkiplatyny, cyklosporyna) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensu pemetreksedu. Należyzachować ostrożność, stosując pemetreksed z tymi lekami. Jeżeli konieczne, należy uważniemonitorować klirens kreatyniny.

Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane w wyniku wydzielania w cewkachnerkowych (np. probenecyd, penicylina) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensupemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z tymi lekami. Jeżeli konieczne,należy uważnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużychdawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę)

Interakcje leków

Stosowanie jednoczesne niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania większych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), nie należy stosować jednocześnie pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofen) lub z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu.

Metabolizm pemetreksedu

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnegohamowania przez pemetreksed klirensu metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni począć dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważneuszkodzenia płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowaniaobjawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresieleczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przedrozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacjinasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należyostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i wskojarzeniu to zahamowanie czynności szpiku, takie jak niedokrwistość, neutropenia, leukopenia,trombocytopenia; oraz objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak jadłowstręt,nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamyustnej. Inne działania niepożądane to toksyczny wpływ na nerki, zwiększona aktywnośćaminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub posocznica i neuropatia.Rzadko obserwowane objawy to zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie sięnaskórka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane niezależnie od związku przyczynowo-skutkowegoobserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, wgłównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz powprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Zakażenia i Zakażenia Posocznicze Zapalenie

Zarażenia Zapalenie skóry i pasożytnicze gardła tkanki podskórnej

Zaburzenia Neutropenia Gorączka Pancytopenia Niedokrwistość i układu Leukopenia neutropeniczna krwistość chłonnego Zmniejszenie hemologiczna liczby płytek krwi podłożu hemoglobiny immunologicznym

Zaburzenia Nadwrażliwość Wstrząs układu anafilaktyczny

Zaburzenia Odwodnienie metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia Zaburzenia smaku Incydent naczyniowo-naczyniowego mózgowy
Neutropatia

Krwotok obwodowych wewnątrzczaszkowy nerwów niedokrwieniowych Udar

Neutropatia Obrzęk powiek Krwotok obwodowych wewnątrzczaszkowy wewnątrzczaszkowy czuciowych

Zawroty głowy

Zaburzenia Zapalenie oka spojówek Suchość błony śluzowej oczu Wzmożone łzawienie Suchę zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej

Zaburzenia Niewydolność serca Dusznica bolesna Zawał mięśnia sercowego

Choroba wieńcowa Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia Niedokrwienie naczyniowe obwodowe

Zaburzenia Zatorowość układu płucna oddechowego, Śródmiąższoklatki w zapalenie piersiowej i płucbd śródpiersia

Zaburzenia Zapalenie Niestrawność Krwotok z żołądka i jelit jamy ustnej Zaparcie odbytnicy Jadłowstręt

Ból brzucha Krwotok z Wymioty przewodu Biegunka pokarmowe- Nudności go Perforacja jelit

Zapalenie błony śluzowej przełyku

Zapalenie okrężnicye

Zaburzenia Zwiększenie Zapalenie wątroby i dróg aktywności wątroby żółciowych aminotransferazy alaninowej

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

Zaburzenia Wysypka Hiperpigmentacja Rumień Zespół skóry i tkanki Łuszczenie Świąd Stevensa-podskórnej skóry Rumień Johnsonab wielopostaciowy Toksycz-Lysienie Pokrzywka martwicze oddziela- nie się naskórka Pemfigoid Pęcherzowe zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddziela- nie się naskórka Obrzęk rumieniowy Rzekome zapalenie tkanki podskórnej

Zapalenie skóry

Wyprysk Świerzbiączka

Zaburzenia Zmniejszenie Niewydolność Moczówe-nerek i dróg nieklirensu nerek ka prosta moczowych kreatyniny Zmniejszenie nerkowa Zwiększenie wartości Martwica stężenia wskaźnika cewek kreatyniny filtracji nerkowych we krwie kłębuszkowej

Zaburzenia Uczucie Gorączka ogólne i stany zmęczenia Ból w miejscu Obrzęk podania Ból w klatce piersiowej

Zapalenie błon śluzowych Badania Zwiększenie diagnostyczne aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy

Urazy, zatrucia Popromienne Nawroty i powikłania po zapalenie objawów zabiegach przełyku popromien- Popromienne nych zapalenie płuc a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b w niektórych przypadkach śmiertelne c czasami prowadzące do martwicy kończyn d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309. Strona internetowa: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

Przedawkowanie Zgłaszane objawy przedawkowania to neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, zapalenie błon śluzowych, polineuropatia czuciowa i wysypka. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folianu wapnia lub kwasu foliowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04
Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasufoliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne dlapodziału komórek.

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu, antagonistycznedo kwasu foliowego, polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (ang. thymidylate synthase, TS),reduktazy dihydrofolianowej (ang. dihydrofolate reductase, DHFR) i formylotransferazyrybonukleotydu glicynamidowego (ang. glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFT), czylipodstawowych enzymów wykorzystujących foliany uczestniczących w biosyntezie de novonukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa sięz udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany.

W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzymsyntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazująjeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywnośćzależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniuw prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacjicharakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższedziałanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Badanie EMPHACIS, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą,porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniejchemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej wykazało, że mediana czasuprzeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatną była kliniczne istotnie o 2,8 miesiącawiększa w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną w monoterapii.

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminyB w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkichpacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjencirandomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwasfoliowy i witaminę B przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełnąsuplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:

Badanie kliniczne leczenia raka płuca

Czas do niepowodzenia leczenia 4,5 2,7 4,7 2,7 (miesiące) (95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 -2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) wartość pa w teście Log Rank 0,001 0,001

Całkowity odsetek odpowiedzi na 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % leczenieb (95% CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) wartość pa w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001

Skróty: CI = przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie pemetreksed + cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę klinicznie istotnych objawów (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej pemetreksedem + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów).

Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej pemetreksedem+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych pemetreksedem w monoterapii. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m2pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu.

Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n = 41) jest podobna do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n = 540).

Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca –populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

pemetreksed docetaksel

Przeżycie (miesiące) (n = 283) (n = 288)

• Mediana (m) 8,3 7,9
• 95% CI dla mediany (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)
• HR 0,99
• 95% CI dla HR (0,82 - 1,20)
• wartość p dla równoważności efektu (HR) 0,226

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (n = 283) (n = 288)nowotworowej (miesiące)

• Mediana 2,9 2,9
• HR (95% CI) 0,97 (0,82 - 1,16)

Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (n = 283) (n = 288)

• Mediana 2,3 2,1
• HR (95% CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do (n = 264) (n = 274)analizy odpowiedzi na leczenie)

• Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) 9,1 (5,9 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)
• Stabilizacja choroby (%) 45,8 46,4

Skróty: CI = przedział ufności, HR = wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentówz niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami(stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywanoskuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT, n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu ocenianona 0 lub 1 w skali ECOG.

Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwościdla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacjiwyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte nawynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT ipotwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem icisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival, PFS) icałkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatynąi 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowanywspółczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. WynikiPFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano400/1725 pacjentów).

Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotneklinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.

Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

Populacja ITT i Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach Skorygowany wskaźnik podziału na (95% CI) Wartość p podziału na (HR) pemetreksed + cisplatyna gemcytabina + cisplatyna histologiczne (95% CI)

Gruczołowy

Mediana czasu przeżycia: 12,6 N = 436

Skorygowany wskaźnik podziału na: 0,84

Wartość p: 0,033

Wielkokomórkowy

Mediana czasu przeżycia: 10,4 N = 76

Skorygowany wskaźnik podziału na: 0,67

Wartość p: 0,027

Inne

Mediana czasu przeżycia: 8,6 N = 106

Skorygowany wskaźnik podziału na: 1,08

Wartość p: 0,586

Płaskonabłonkowy

Mediana czasu przeżycia: 9,4 N = 244

Skorygowany wskaźnik podziału na: 1,23

Wartość p: 0,050

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N=całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001).

Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedu z cisplatyną.

Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Konieczne było podanie pacjentom mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021).

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN

W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem 15

Badanie JMEN - wyniki

W badaniu JMEN porównano skuteczność leczenia pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (ang. best supportive care, BSC) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n =222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.

W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu.

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem.

Wyniki badania

Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001).

Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).

Pacjenci z różnym typem histologii raka płuca

Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001.

Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

PARAMOUNT

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego w ramach kontynuacji leczenia pemetreksedem z najlepszą terapią wspomagającą (BSC) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem.

Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia

Badanie PARAMOUNT

pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, palenie lub niepalenie tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksedem i 71,7% w grupie placebo.

PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS)

Profile bezpieczeństwa pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym z dwóch badań JMEN i PARAMOUNT były podobne.

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki wynosiła od 0,2 do 838 mg/m2pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi wynosi 9 l/m2. Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Pemetreksed jest wydalany głównie w moczu, w ciągu 24 godzin po podaniu, w moczu znajduje się 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Z badań in vitro wynika, że pemetreksed jest czynnie wydzielany za pośrednictwem transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Całkowity klirens ogólnoustrojowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) wynosi 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na pemetreksed i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną przeżywalność płodów, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych irozszczepienie podniebienia.

Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na rozmnażanie,objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagleprzez 9 miesięcy podawano lek we wlewie dożylnym, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra(zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed możezaburzać płodność osobników męskich. Nie badano wpływu na płodność samic.

Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych in vitrow komórkach jajnika chomika chińskiego, ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowymna myszach wykazano działanie klastogenne pemetreksedu.Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

6. Dane farmaceutyczne

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

Kwas solny (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworemRingera z mleczanami do wstrzykiwań i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszaćproduktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badańdotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka

Pemetrexed Glenmark, 100 mg: 1 rok

Pemetrexed Glenmark, 500 mg: 2 lata

Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do wlewu

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną zrekonstytuowanych roztworów pemetreksedu irozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 48 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeliprodukt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunkiprzechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż48 godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Rodzaj i zawartość opakowania

Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, z uszczelnieniem aluminiowym i jasnoszarym plastikowym zamknięciem typu flip-off w tekturowym pudełku, zawierająca 100 mg pemetreksedu.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolka ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z uszczelnieniem aluminiowym i ciemnoszarym plastikowym zamknięciem typu flip-off w tekturowym pudełku, zawierająca 500 mg pemetreksedu.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

1. Rekonstytucję i dalsze rozcieńczanie roztworu pemetreksedu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych.
2. Należy obliczyć potrzebną dawkę i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Glenmark. Każda fiolka zawiera nieco więcej pemetreksedu niż podano, co ułatwia dostarczenie ilości wymienionej na etykiecie.

3. Pemetrexed Glenmark, 100 mg

   Zrekonstytuować zawartość fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu.

4. Pemetrexed Glenmark, 500 mg

   Zrekonstytuować zawartość fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu.

Każdą fiolkę należy powoli obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, bezbarwny do barwy żółtej lub zielono-żółtej, co nie wpływa na jakość produktu. Wartość pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć.

Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących i podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

Roztwory do infuzji z pemetreksedem przygotowane w sposób opisany powyżej wykazują zgodność z zestawami do infuzji i workami do infuzji, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.

Produkty lecznicze stosowane pozajelitowo należy przed podaniem ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeśli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.

Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania leku

Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów do infuzji z pemetreksedem. Zaleca się używanie rękawiczek. W razie kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W razie kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie jest środkiem parzącym. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło podania pemetreksedu poza naczynie. Zgłoszono kilka przypadków podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W razie wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praga 4
Republika Czeska

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pemetrexed Glenmark, 100 mg:
Pemetrexed Glenmark, 500 mg:

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21